Genetische Varianten

Baufehler der Proteine und ihre möglichen Folgen

Wenn sich Gene verändern, verändert sich auch ihr Genprodukt, das Protein. Solche Veränderungen der Gene, fachsprachlich Mutationen genannt, können spontan auftreten oder durch das Einwirken einer chemischen Substanz oder energiereicher Strahlung verursacht werden. Im Körper ereignen sich tagtäglich solche Mutationen; die meisten von ihnen werden von eigens dafür zuständigen zellulären Reparaturdiensten rasch wieder korrigiert. Bleibt die Mutation eines Gens aber bestehen, kann eine Krankheit die Folge sein.

Der häufigste Mutationstyp ist die so genannte Punktmutation, bei der lediglich eine Base in der DNS ausgetauscht wurde. Welche Folgen eine solche Mutation hat, ist davon abhängig, in welchem Abschnitt des Gens sie erfolgt. Ereignet sie sich im Exon des Gens – also in dem Abschnitt des Gens, der die Information zum Herstellen eines Proteins trägt – kann sie zu einer veränderten Aminosäurezusammensetzung des Proteins führen. Die Veränderung auf Proteinebene wiederum kann in der Folge die Funktion des Proteins beeinträchtigen. Betrifft die Mutation ein Intron – also den regulatorischen Abschnitt des Gens – kann die Syntheserate des Proteins beeinträchtigt sein, das heißt, es wird zu viel oder zu wenig von ihm produziert.

Darüber hinaus gibt es eine Reihe weiterer Mutationsformen auf der Ebene der Gene sowie der Chromosomen.

Die wichtigsten Mutationstypen

Grundsätzlich lassen sich zwei große Gruppen von Mutationen unterscheiden: Chromosomen- und Genmutationen.

  • Bei Chromosomenmutationen hat sich die Anzahl der Chromosomen (numerische Chromsomenmutation) oder die Struktur einzelner Chromosomen, beispielsweise durch Chromosomenstrangbrüche, verändert (strukturelle Chromosomenmutation). Ein Beispiel für eine numerische Chromosomenmutation ist die Trisomie 21: Das Chromosom 21 ist nicht zweimal, sondern dreimal vorhanden. Diese Veränderung führt zum Krankheitsbild des Down-Syndroms. Strukturelle Chromosomenmutationen sind häufig in Krebszellen zu beobachten.
  • Bei einer Genmutation verändert sich die genetische Information durch den Austausch, den Verlust oder das Einfügen von mehr oder mehreren Gen-Bausteinen, den Basen. Ein charakteristisches Beispiel für die Folgen, die eine Genmutation haben kann, ist die Sichelzellanämie. Sie entsteht durch einen Defekt im Hämoglobin, demjenigen Protein, das in den menschlichen roten Blutzellen Sauerstoff transportiert. Im Gen, das die Information für eine Baueinheit des Hämoglobin-Moleküls trägt, ist eine einzige Base gegen eine andere ausgetauscht. Aufgrund dieses Basenaustauschs entsteht ein weniger leistungsfähiges Hämoglobinmolekül.

SNPs – die Bedeutung genetischer Varianten

Dass sich Menschen einerseits gleichen, andererseits aber sehr unterschiedlich aussehen, ist eine Binsenweisheit. Wie sich dieser Umstand allerdings erklärt, ist noch nicht allzu lange bekannt. Die Forscher wissen heute, dass daran so genannte Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (englisch single nucleotide polymorphism, kurz SNPs) erheblichen Anteil haben.

Ein SNP ist ein veränderter DNS-Baustein. Dieser Baustein (das Nukleotid) setzt sich aus einem Zucker-, einem Phosphatmolekül und einer Base zusammen. Bei einem SNP ist die Base verändert: Durchschnittlich jede tausendste Base variiert in der Erbsubstanz verschiedener Individuen. Die Konsequenz ist, dass auch das dazugehörige Proteinprodukt verändert ist.

Der kleine Unterschied - SNPs

Single Nucleotide Polymorphisms, kurz SNPs, sind einzelne zufällig über unser Genom verteilte Austausche von Nukleotiden. Sie können an beliebigen Positionen innerhalb und außerhalb von Genen liegen und entsprechend sehr unterschiedliche Auswirkungen haben. Im Bereich der Protein-Baupläne haben sie meistens den Austausch einer Aminosäure zur Folge. Dies kann die Funktion des Proteins stark beeinflussen. Im obigen, theoretischen Beispiel führt der Ersatz eines Cytidins (C) durch Guanin (G) im Gen zu einer Aminosäure mit völlig anderen Eigenschaften: Gebildet wird anstatt des großen, basischen Glutamins (Gln) das kleine, chemisch neutrale Glycin (Gly).

Diese Variationen sind die Grundlage menschlicher Individualität und beispielsweise für äußerliche Unterschiede wie Augenfarbe oder Körpergröße verantwortlich. Auch die Tatsache, dass manche Menschen anfälliger für Krankheiten sind oder auf Medikamente unterschiedlich ansprechen, wird SNPs zugeschrieben. Vom Aufspüren aller SNPs des menschlichen Erbguts sowie dem Erkennen der dazugehörigen Proteine und ihrer Funktion erwarten die Wissenschaftler Ansatzpunkte für eine auf jeden einzelnen Menschen maßgeschneiderte, individualisierte Medizin – ein Gebiet, mit dem sich ein neuer Forschungszweig, die Pharmakogenetik, beschäftigt.

Genetik, Genomik und Proteomik

Die Zahl der Proteine, die in einem Organismus am Werk sind, ist unüberschaubar groß. Jede Zelle unseres Körpers, so wird geschätzt, enthält mindestens 100.000 verschiedene Proteine – und in jedem Zelltyp unserer Körpers sind es andere. Die Gesamtheit aller Proteine eines Organismus wird als Proteom bezeichnet – in Anlehnung an das Wort Genom, das die Gesamtheit aller Gene eines Lebewesens bezeichnet. Im Unterschied zum Genom, der vergleichsweise statischen genetischen Ausstattung eines Menschen, ist das Proteom sehr veränderlich. Der Wissenschaftszweig, der sich mit dem Bau, der Funktion und dem Zusammenwirken der Proteine im Organismus befasst, ist die Proteomik.

Die Wissenschaftsbereiche Genetik, Genomik und Proteomik liefern viele neue Erkenntnisse, die in der Medizin genutzt werden können, um das Entstehen von Krankheiten und ihren Verlauf zu beeinflussen. Sind die genetischen Voraussetzungen für eine Krankheit bekannt, kann beispielsweise das individuelle Risiko eines Patienten ermittelt und der Krankheit vorgebeugt werden. Gene und Proteine können als Marker dienen, um Krankheiten frühzeitig zu erkennen und eine Behandlung einzuleiten. Jedes neu entdeckte Protein, das an der Entstehung einer Krankheit beteiligt ist, ist zugleich ein Angriffspunkt – ein so genanntes Target – für neue Arzneistoffe. Je mehr die Wissenschaftler über ein solches Zielmolekül wissen, desto einfacher, schneller und sicherer lässt sich ein Wirkstoff entwickeln. So wechselwirken alle derzeit verfügbaren Medikamente im Organismus mit zirka 500 verschiedenen Zielmolekülen – zumeist Proteinen, an die sich Wirkstoffe binden, die korrigierend oder heilend auf den gestörten Zellhaushalt einwirken. Von der Erforschung des Genoms und Proteoms erhoffen sich die Arzneimittelforscher weitere Zielmoleküle für Medikamente (Targets). Möglicherweise lässt sich die Anzahl der Zielmoleküle von derzeit 500 auf mehrere Tausend erhöhen. Daraus könnten sich viele neue medikamentöse Therapiemöglichkeiten für ein breites Spektrum von Krankheiten ergeben – auch für solche, die bislang nur unbefriedigend oder gar nicht zu behandeln sind. Schließlich können Gene und Proteine auch darauf hinweisen, wie gut ein Medikament bei einem Patienten wirkt und mit welchen Nebenwirkungen zu rechnen ist.