Was ist Pharmakogenetik?

Individuelle Reaktion auf Arzneimittel

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln kann bei jedem Menschen unterschiedlich sein. Zu den Faktoren, die die individuelle Reaktion auf Arzneimittel beeinflussen, gehören die persönliche Lebensweise, das Alter, die bisherige Krankengeschichte und die innere Uhr – vor allem aber die Erbfaktoren, also die Gene, eines Menschen. Das hat der Heidelberger Humangenetiker Friedrich Vogel anhand klinischer Beobachtungen schon vor 50 Jahren erkannt. Für die Beziehung und das Wechselspiel zwischen der genetischen Ausstattung eines Menschen und seiner persönlichen Reaktion auf Arzneimittel prägte er damals den Begriff Pharmakogenetik. Die schnellen Fortschritte bei der Erforschung und Entschlüsselung genetischer Information haben die Pharmakogenetik seitdem zu einem wichtigen Zweig der medizinischen, pharmazeutischen und molekularbiologischen Wissenschaften werden lassen.

Die Entschlüsselung der menschlichen Erbinformation im Humangenomprojekt hat ergeben, dass alle Menschen in ihrer Erbinformation zu 99,9 Prozent miteinander übereinstimmen. Nur in etwa drei Millionen der rund drei Milliarden Basen unserer Erbinformation unterscheiden sich Menschen voneinander. An diesen Stellen zeigen sich Variationen zwischen einzelnen Individuen, so genannte Polymorphismen. Diese Unterschiede beschränken sich häufig auf eine einzige Base innerhalb eines Gens. Wenn der Austausch einer Base bei mehr als einem Prozent der Bevölkerung vorkommt, spricht man von einem single nucleotide polymorphism (SNP).

Der kleine Unterschied - SNPs

Sie machen uns einzigartig: Single Nucleotide Polymorphismen, SNPs, die winzigen Unterschiede in unserem Genom. Zugleich sind sie daher auch mitverantwortlich für die unterschiedliche Wirksamkeit und Verträglichkeit von Medikamenten.

Solche SNPs können zur Synthese völlig verschiedener Proteine führen. Interindividuelle Unterschiede im Genom können aber auch längere Genabschnitte betreffen oder den Verlust oder die Vervielfältigung einzelner Gene umfassen. Nicht nur Eigenschaften wie die Größe, Gesichtsform oder Haarfarbe des Menschen leiten sich aus seinen Genen ab – auch die Reaktion auf Arzneimittel. So kann das gleiche Medikament bei einem Menschen gut wirken, bei seinem Nachbarn gefährliche Nebenwirkungen verursachen. Genetische Unterschiede können dabei entweder die Pharmakodynamik oder die Pharmakokinetik beeinflussen. Der Unterschied zwischen den beiden ähnlich klingenden Begriffen lässt sich leicht merken:

  • Die Pharmakodynamik beschreibt, was das Medikament mit dem Körper macht, wie es also gegen dessen Krankheit wirkt.
  • Die Pharmakokinetik beschreibt, was der Körper mit dem Medikament macht, wie dieser es aufnimmt, verteilt, abbaut und ausscheidet.

Einfluss der Gene auf die Arzneimittelwirksamkeit (Pharmakodynamik)

Arzneimittel wirken, indem sie gezielt in krankhaft gestörte Prozesse des Körpers eingreifen. Ihre Dynamik entfalten sie dabei an bestimmten Zielmolekülen. Das sind zum Beispiel

  • Enzyme, die lebensnotwendige biochemische Reaktionen katalysieren;
  • Rezeptoren, die wie Antennen in die Oberfläche von Körperzellen eingelassen sind, um Signale von Botenstoffen aufzunehmen und ins Zellinnere weiter zu leiten;
  • Ionenkanäle in der Zellmembran, durch die Ströme elektrisch geladener Teilchen zwischen dem Innenraum der Zelle und dessen Umgebung fließen.
Hand mit Pillen

Medikamente können bei Menschen sehr unterschiedlich wirken. Neben Eigenschaften wie Alter und Lebensweise spielen die Gene hierbei eine wichtige Rolle. Bildquelle: Corbis

Die Zielmoleküle von Arzneimitteln sind in den allermeisten Fällen Proteine, deren Baupläne in den Genen der Erbinformation enthalten sind. Schon kleine Unterschiede in den Genen (SNPs) können deshalb die Struktur des Zielmoleküls für ein Arzneimittel verändern – mit teilweise ausgeprägten Folgen.

 

Einfluss der Gene auf die Arzneimittelverträglichkeit (Pharmakokinetik)

ADME heißt das international gebräuchliche Kürzel für die Etappen der Pharmakokinetik, die ein Arzneimittel auf dem Weg durch den Körper durchläuft. Die vier Buchstaben stehen für Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion. Denn um wirken zu können, muss jedes Arzneimittel zunächst aufgenommen, verteilt und zum Wirkort transportiert werden. Dann wird es abgebaut und wieder ausgeschieden. Manchmal wird ein Arzneimittel auch erst im Körper in seine wirksame Form überführt. Solche so genannten Prodrugs müssen durch eine biochemische Reaktion erst aktiviert werden.

Auch für die Pharmakokinetik eines Arzneimittels – von der Aufnahme bis zur Ausscheidung – sind bestimmte Proteine unseres Körpers verantwortlich. Sind diese aufgrund von genetischen Variationen im Bauplan der Proteine verändert, kann dies Konsequenzen für die Wirkung eines Arzneimittels haben. Ist beispielsweise der Abbau des Wirkstoffs verlangsamt, kann sich dieser bis zur Überdosis anreichern. Ist der Abbau beschleunigt, ist es möglich, dass das Arzneimittel seine Aktivität so schnell verliert, dass es überhaupt nicht wirken kann.

Insbesondere bei Medikamenten mit einer schmalen therapeutischen Breite – also einem geringen Abstand zwischen der wirksamen und der giftigen Dosis – ist es schon vor der Behandlung wichtig zu wissen, welchen Metabolisiererstatus der betreffende Patient hat, wenn die Wirkstoffe über genetisch variable Enzyme abgebaut werden.

Ein klassisches Beispiel einer Genveränderung, die die Pharmakokinetik beeinflusst, betrifft die Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT), das Schlüsselenzym für den Abbau von Thiopurinen. Diese Substanzen werden zur Behandlung von bestimmten Leukämiearten bei Kindern und von entzündlichen Darmkrankheiten verwendet. Sie werden auch als Immunsuppressiva bei Organtransplantationen eingesetzt. Bei etwa fünf Prozent aller Europäer ist das Gen für dieses Enzym so verändert, dass dessen Aktivität fast völlig nachlässt. Dadurch erhöht sich der Thiopurinspiegel der Betroffenen auf das Niveau einer toxischen Überdosis, die im schlimmsten Fall zu einer lebensgefährlichen Hemmung der blutbildenden Zellen im Knochenmark führen kann. Bei sorgfältiger Überwachung können solche Patienten mit einem Zehntel der normalen Dosis dennoch behandelt werden.

Am weitesten verbreitet sind genetische Polymorphismen, die die Pharmakokinetik eines Arzneimittels verändern, in der Enzymfamilie der Cytochrome.

Individualisierte Medizin

Die Pharmakogenetik befasst sich mit den genetischen Variationen zwischen verschiedenen Individuen und deren Einfluss auf die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln. Ihre Schwesterdisziplin, die Pharmakogenomik, setzt nicht beim Individuum an, sondern beim gesamten Genom einer Population – und nimmt von dort aus die Wechselwirkung von Wirkstoffen mit der Gesamtheit aller Gene in den Blick.

Ein großes Projekt der Pharmakogenomik ist zum Beispiel die Bestandsaufnahme aller genetischen Varianten in der Bevölkerung Islands, die Roche zusammen mit dem isländischen Biotech-Unternehmen deCode Genetics unternimmt. Ziel des Projekts ist es, in einer überschaubaren Population die genetischen Grundlagen verbreiteter Krankheiten wie Krebs, Rheuma oder Herz-Kreislauf-Störungen besser zu verstehen, um dadurch molekulare Angriffspunkte (Targets) für die Entwicklung neuer Arzneimittel zu entdecken.

Island

Weil Island weit abgelegen von anderen Ländern im Meer liegt, ist seine Bevölkerung über Jahrhunderte hinweg relativ homogen geblieben und zeigt klar nachvollziehbare Stammbäume der Vererbung. Dadurch lassen sich familiäre Besonderheiten in der Anfälligkeit für bestimmte Krankheiten leicht aufspüren - und eventuell die zugrunde liegenden genetischen Varianten identifizieren. (Bildquelle: Panthermedia)

Je weiter sich die beiden Disziplinen Pharmakogenetik und Pharmakogenomik entwickeln, desto deutlicher zeichnen sich die Perspektiven einer personalisierten Medizin ab, bei der Arzneimittel auf die genetischen Bedürfnisse des jeweiligen Patienten zugeschnitten werden können. Schon in der Entwicklung von Arzneimitteln lassen sich Patienten genetisch stratifizieren, also nach ihren genetisch bedingten Reaktionen auf Arzneimittel in verschiedene Gruppen einteilen. So können einerseits Arzneimittel, die unvertretbare Nebenwirkungen haben, früher erkannt und ausgesondert werden. Andererseits können Arzneimittel entwickelt werden, deren Wirksamkeit für bestimmte Patientengruppen maßgeschneidert sind.

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Pillen

Bildquelle: medicalpticture GmbH

Nach konservativen Schätzungen sterben allein in Deutschland rund 16.000 Menschen pro Jahr an den Nebenwirkungen, die durch unerwünschte Arzneimittel-
reaktionen (UAW) hervorgerufen werden.