Cytochrome als Schaltstellen der Arzneimittelsicherheit

Die Cytochrom-P450-Familie

Medikamente werden wie viele andere Fremdstoffe, die der Körper nicht verwerten kann, in der Leber abgebaut. In zwei Schritten nimmt die Leber dazu eine chemische Veränderung (Biotransformation) der Fremdstoffe vor, um sie zu entgiften und schneller ausscheiden zu können. Im ersten Schritt dieser Transformation werden die meist fettlöslichen Stoffe mit Elementen angereichert, die sie wasserlöslicher und reaktionsfreudiger machen, damit sie im zweiten Schritt mit elektrisch negativ geladenen Gruppen gekoppelt und letztendlich über die Nieren ausgeschieden werden können.

Ermöglicht wird die Biotransformation durch Enzyme. Diese Biokatalysatoren ermöglichen chemische Reaktionen, die aus energetischen Gründen andernfalls nicht oder millionenfach langsamer ablaufen würden. Die zentralen Enzyme für den ersten Schritt der Biotransformation – die so genannten Phase-I-Reaktionen des Stoffwechsels – sind die Cytochrom-P450-Enzyme. Sie sorgen dafür, dass Sauerstoff in die abzubauenden Substanzen eingefügt wird. Durch den Einbau von Sauerstoff beschleunigt sich insbesondere für fettlösliche Stoffe die Halbwertszeit der Ausscheidung um mehr als das 20fache.

Cytochrom-P450-Enzyme (abgekürzt: CYP) sind ubiquitär – kommen also bei allen lebenden Organismen vor. Fast 500 verschiedene CYP-Gene sind bisher bekannt. Der Mensch verfügt – nach derzeitigem Wissensstand – über 36 CYP-Enzyme, deren Gene sehr variabel sind, also von Mensch zu Mensch unterschiedliche Ausprägungen zeigen können...

Zwei Enzyme mit vielen Varianten

Insbesondere zwei dieser Enzyme, sie tragen die Bezeichnung CYP2D6 und CYP2C19, stechen durch eine enorme genetische Variabilität hervor. Ausgerechnet diese beiden sind aber für die Phase-I-Transformation eines Viertels aller verschreibungspflichtigen Arzneimittel zuständig.

Über CYP2D6 werden häufig verordnete Herz-Kreislauf-Medikamente (beta-Blocker und Antiarrhythmika), zahlreiche Antidepressiva und Neuroleptika sowie starke Schmerzmittel abgebaut, oder wie im Falle des Codein aktiviert. CYP2C19 ist genetisch zwar weniger variabel, medizinisch aber deshalb wichtig, weil es für den Abbau häufig verordneter Magenmedikamente (Protonenpumpenhemmer), Antiepileptika und Malariawirkstoffe sorgt. Das gleiche gilt für CYP2C9, das für den Abbau des vielfach verwendeten Blutgerinnungshemmers Warfarin sowie einiger Schmerzmittel und Anti-Rheumatika verantwortlich ist.

Folgende Wirkstoffe werden über 2D6 und 2C19 metabolisiert:

CYP2D6

CYP2C19
Betarezeptorenblocker
Alprenolol, Bufuralol, Carvedilol, Metoprolol, Timolol 		Protonenpumpenhemmen
Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Rabeprazol
Antidepressiva
Amitriptylin, Clomipramin, desipramin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Nortriptylin, Paroxetin, Venlafaxin 		Antiepileptika
 Diazepam
Antipsychotika
Haloperidol, Perphenazin, Risperidon, Thioridazin 		Antidepressiva
Amitriptylin, Citalopram, Clomipramin, Doxepin, Moclobemid, Trimipramin
Antiarrhythmika
Ajmalin, Flecainid, Mexiletin, Propafenon, Spartein 		Malariamittel
Proguanil
Opioide
Codein, Dextromethorphan, Tramadol 		Weitere Wirkstoffe
Cyclophosphamid, Nelfinavir, Progesteron, Propranolol, Teniposid
Weitere Wirkstoffe
Chlorpromazin, Metoclopramid, Ondansetron, Tamoxifen, Tropisetron 		 

Metabolisiererstatus sagt Nebenwirkungen voraus

Aus den genetischen CYP-Varianten eines Patienten lässt sich sein so genannter Metabolisiererstatus ableiten, womit die Geschwindigkeit gemeint ist, mit der er CYP-abhängige Medikamente verstoffwechseln kann. Für CYP2D6 gibt es zum Beispiel vier Typen von Metabolisierern:

  • Langsame Metabolisierer:
    Sie tragen zwei mutierte CYP-Gene, die zu einem vollständigen Verlust der Enzymaktivität führen. Nebenwirkungen sind die mögliche Folge, bei Gabe der Standarddosierung.
  • Intermediäre Metabolisierer:
    Bei ihnen funktioniert nur ein CYP-Gen mit reduzierter Aktivität. Der Arzneimittelabbau ist eingeschränkt.
  • Extensive Metabolisierer:
    Sie besitzen mindestens ein, manchmal auch zwei funktionsfähige Gene. Die Medikamente werden relativ normaler verstoffwechselt.
  • Ultraschnelle Metabolisierer:
    Verfügen über drei oder mehr Kopien funktionsfähiger Gene. Sie bauen Arzneimittel so schnell ab, dass die Standarddosis kaum wirken kann.
Wirkungsverlauf eines Medikaments

Wirkungsverlauf eines Medikaments in Abhängigkeit vom Metabolisierungstyp eines Patienten.





Menschen mit verschiedenen CYP2C19-Varianten werden nur in zwei Gruppen eingeteilt: Die langsamen und die extensiven Metabolisierer. Der Metabolisiererstatus ergibt sich aus der genetischen Veranlagung eines Menschen, also aus seinem Gentyp. Er muss nicht unbedingt mit dem tatsächlichen Erscheinungsbild, dem Phänotyp, eines Menschen übereinstimmen. Denn dieser wird auch von nicht erblichen Faktoren, wie Umwelteinflüssen oder der persönlichen Lebensweise bestimmt. Deshalb bezeichnet man den Metabolisiererstatus auch als den prädiktiven (vorhersagbaren) Phänotyp eines getesteten Patienten, der sich aus dem Muster seiner CYP-Gene ergibt.

Allein vom CYP2D6-Gen gibt es rund 70 verschiedene Varianten. Mindestens 16 dieser Varianten führen dazu, das das CYP2D6-Enzym überhaupt nicht gebildet wird. Die betroffenen Menschen zählen daher zu den langsamen Metabolisierern. Die Wirksubstanz reichert sich übermäßig an, was zu leichten bis schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Umgekehrt werden bei ultraschnelle Metabolisierer gleich mehrere Kopien des CYP2D6-Gens gebildet, wodurch sie manche Arzneimittel so schnell abbauen, dass kein ausreichend hoher Wirkspiegel erreicht wird.

Handelt es sich bei dem Medikament aber um ein so genanntes Prodrug, also eine Substanz, die erst durch die Biotransformation in der Leber in ihre aktive Wirkform umgewandelt wird, kehrt sich die Arzneimittelwirkung um: Langsame Metabolisierer benötigen keine geringere sondern eine deutlich höhere Medikamentendosis, denn durch die geringe Aktivität der Enzyme wird ansonsten nicht genug Substanz in den Wirkstoff umgewandelt. Schnelle Metabolisierer verstoffwechseln die Substanz so gut, dass bereits eine kleinere Dosis ausreicht, um die gewünschte Wirkung hervorzurufen.

Verschiedene Ethnien

Die Häufigkeit der einzelnen Metabolisierergruppen variiert zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen erheblich.
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Zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen bestehen erhebliche Unterschiede in der Häufigkeit der einzelnen Metabolisierergruppen. Ultraschnelle Metabolisierer über CYP2D6 haben zum Beispiel in Schweden einen Anteil von nur ein bis zwei Prozent an der Bevölkerung, in Deutschland von drei, in Spanien von sieben bis zehn und in Nordafrika gar von 20 bis 29 Prozent. Langsame Metabolisierer über CYP2D6 sind rund sieben Prozent aller Europäer, während es in Asien nur etwa ein bis zwei Prozent sind. Langsame Metabolisierer über CYP2C19 kommen dagegen in Japan zu mehr als 20 Prozent vor, während deren Anteil in Europa nur drei bis fünf Prozent beträgt.

Beispiele für die Bedeutung der Genotypisierung

Die Fachliteratur enthält zahlreiche Fallbeispiele für die Bedeutung des Metabolisiererstatus.

So wird etwa von einem 62-Jährigen Patienten mit einer Lungenentzündung berichtet, der nach der Behandlung mit einer regulären Dosis des Schmerzmittels Codein in ein lebensbedrohliches Koma fiel. Codein ist ein Prodrug, das erst durch eine CYP-abhängige Biotransformation in ihre aktive Form Morphin umgewandelt wird. Der 62-Jährige war ein ultraschneller Metabolisierer. Er wandelte das Codein über das CYP2D6 viel schneller in seine aktive Form um als viele andere Menschen. Hinzu kamen Komplikationen durch die Medikamente, mit der seine Lungenentzündung behandelt wurde. So entstanden übermäßig hohe Konzentrationen von Morphin in seinem Blut, die das Zentralnervensystem gefährlich beeinträchtigten und zum Koma führten.

Den umgekehrten Fall zeigt das Beispiel einer Patientin, die im Anschluss an eine Eierstockoperation Codein zur Schmerzbekämpfung bekam. „Sie verlangte immer mehr davon“, erinnerte sich ihr Arzt. „Man hielt sie deshalb schon bald für süchtig.“ In Wirklichkeit gehörte die Patientin, wie sich heraus stellte, zu denjenigen Menschen, deren CYP2D6-Gene inaktiv sind, die also zur Gruppe der langsamen Metabolisierer zählen. Weil sie das Codein deshalb nicht in seine aktive Form umwandeln konnte, stellte sich auch keine schmerzlindernde Wirkung ein.

Es kommt vor, dass Patienten lange an Nebenwirkungen einer Arzneimitteltherapie leiden, bevor der einfache genetische Grund dafür entdeckt wird. So war es im Falle einer Patientin, deren Depression seit zehn Jahren mit verschiedenen Antidepressiva behandelt worden war – und die dabei immer wieder an heftigen Kopfschmerzen litt. Ihre Ärzte waren ratlos und neigten dazu, die Kopfschmerzen als eine Begleiterscheinung ihrer psychischen Erkrankung anzusehen. Schließlich konsultierte sie einen Arzt, der ihr vorschlug, eine Genanalyse vorzunehmen. So stellte sich heraus, dass die Patientin zu den langsamen Metabolisierern aller Antidepressiva gehörte, die über CYP2D6 abgebaut werden, weshalb deren Blutspiegel toxische Werte mit entsprechenden Nebenwirkungen erreichte. Der Arzt stellte sie auf ein anderes Medikament um, das nicht über das Enzym CYP2D6 abgebaut wird, und schon bald ging es ihr viel besser.