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Parkinson
Medikamentöse Therapie
Die medikamentösen Therapien wirken nachweislich gegen die Symptome der Krankheit, d.h. es können die Parkinson-Symptome und Begleiterscheinungen erfolgreich behandelt werden, nicht aber die Ursache der Erkrankung. Ob mit den modernen Substanzen gleichzeitig ein zellschützender (neuroprotektiver) Effekt erreicht werden kann, ist noch unsicher. Das wesentliche Therapieprinzip der medikamentösen Behandlung ist es, den bestehenden Mangel an Dopamin auszugleichen. Dafür sind mehrere Wege vorstellbar: Zum einen kann durch die Gabe von L-Dopa, einer Vorstufe von Dopamin, die in den Zellen rasch zu Dopamin umgebaut wird, der Dopaminmangel kompensiert werden. Zur Verfügung stehen auch Substanzen, die direkt an den Dopaminrezeptoren wirken; sie werden Dopaminagonisten genannt Hierbei handelt es sich nicht um Dopamin, die Substanzen wirken aber wie Dopamin. Eine andere Möglichkeit, dem Dopaminmangel entgegenzuwirken, besteht darin, den Abbau von L-Dopa bzw. Dopamin durch die Enzyme MAO-B bzw. COMT zu hemmen. Die in Frage kommenden Substanzen werden MAO-Inhibitoren bzw. COMT-Inhibitoren genannt.
Titel der Kategorie
Dopamin selbst kann als Medikament
nicht verabreicht werden, da es die Gehirnzellen nicht erreicht.
Es kann die sogenannte "Blut-Hirn-Schranke" nicht passieren,
d.h. die Barriere zwischen dem Blutgefäß, das Dopamin
transportiert, und der Nervenzelle ist für Dopamin nicht
durchlässig. Dopamin wird, wenn es als Medikament verabreicht
wird, sofort wieder über die Niere ausgeschieden.
In der Therapie wird daher die natürliche Vorstufe von Dopamin,
das L-Dopa, angewendet, für das es einen aktiven Transportmechanismus
durch diese Blut-Hirn-Schranke gibt. Damit L-Dopa auch in genügender
Menge in die Nervenzellen eindringen kann, wird es in den modernen
Präparaten mit einer Zusatzsubstanz kombiniert, die verhindert,
daß es vorzeitig zu Dopamin umgewandelt und ausgeschieden
wird und somit für die Gehirnzellen verlorengeht. Diese Zusatzsubstanz
ist ein sog. "Decarboxylasehemmer", der in allen modernen
L-Dopa-Präparaten vorhanden ist, wenngleich in etwas unterschiedlicher
chemischer Struktur und in zum Teil differierenden Mischungsverhältnissen.
Die Behandlung mit einem Präparat der L-Dopa-Gruppe wird
bereits an den Anfang der Therapie gestellt, d.h. sobald Sicherheit
über die Diagnose besteht, wird dem Patienten eines dieser
Präparate in niedriger Dosierung verordnet. Bei jüngeren
Patienten wird teilweise versucht, zunächst mit einem Dopamin-Agonisten
zu beginnen, da einige Studien dafür sprechen, daß
Spätsyndrome wie Fluktuationen und Dyskinesien unter einer
Monotherapie mit dieser Gruppe seltener und zeitlich verzögert
auftreten. Beide Therapien führen in den meisten Fällen
zu einer schnellen Besserung der allgemeinen Verlangsamung, zu
einem Nachlassen der Steifheit und etwas später auch zu einem
Rückgang des Zitterns.
Die L-Dopa-Therapie wird in der Regel gut vertragen. Nur gelegentlich
kommt es zu leichter Benommenheit, Übelkeit, die nach Dosisreduktion
fast immer abklingt. Schwieriger ist eine Monotherapie mit Dopamin-Agonisten.
Hier kommt es häufig wegen Unverträglichkeit oder mangelnder
Wirksamkeit zu Abbrüchen.
Wie schon erwähnt, wird die L-Dopa-Therapie im Behandlungsverlauf
nicht isoliert eingesetzt, sondern meist mit einem anderen Wirkprinzip
kombiniert (entweder mit MAO-B-Hemmern, Dopamin-Agonisten, Amantadinen
oder neuerdings auch einem COMT-Hemmer). Diese frühzeitige
Kombination soll das Auftreten von Komplikationen im Verlauf der
Erkrankung verhindern oder zumindest zeitlich hinausschieben.
Bei diesen Nebenwirkungen handelt es sich vorwiegend um Schwankungen
(Fluktuationen) der Beweglichkeit (sog. On-off-Phänomene)
und unwillkürliche Bewegungen (Dyskinesien bzw. Hyperkinesen).
Die Wirkung von L-Dopa läßt durchschnittlich nach etwa
fünf Jahren nach. Die Patienten berichten, daß z.B.
eine dreimalige Gabe pro Tag nicht mehr ausreicht, da die Wirkung
vorzeitig abklingt und Phasen schlechter Beweglichkeit auftreten.
Zeiten guter und schlechter Beweglichkeit wechseln miteinander
ab. Nach sehr langer Krankheitsdauer kann es zu sehr starken,
abrupten Schwankungen in der Beweglichkeit kommen, die in keinerlei
Zusammenhang mehr zur zeitlichen Einnahme der Präparate stehen.
Dies sind die sog. echten On-off-Phänomene, die schwer zu
therapieren sind. Die meisten Fluktuationen zeigen jedoch eine
Abhängigkeit vom Zeitpunkt der L-Dopa-Einnahme und sind durch
die Aufteilung der Medikation in mehrere kleine Einzelgaben zu
beheben.
Mit den Fluktuationen sind häufig unwillkürliche Bewegungen
verbunden, die meistens zum Zeitpunkt der stärksten Medikamentenwirkung
auftreten und als Dyskinesien bezeichnet werden. Betroffen können
alle Gliedmaßen, aber auch Kopf, Rumpf, Zunge und Mundpartie
sein. Gelegentlich treten diese unwillkürlichen Bewegungen
aber auch bei Einsetzen der Wirkung oder beim Abklingen auf. Es
ist für den Arzt daher sehr wichtig, daß sich der Patient
genau beobachtet, damit die Therapie entsprechend korrigiert werden
kann.
Treten solche unwillkürlichen Bewegungen zum Zeitpunkt der
stärksten Medikamentenwirkung auf, sind sie durch eine Reduktion
leicht zu beheben. Anderenfalls wird man in den Zwischenphasen
eine zusätzliche Medikamentengabe einfügen müssen,
um ein ausgeglichenes Wirkungsprofil zu erzielen. Insgesamt sind
diese Überbewegungen jedoch harmlos, obwohl sie für
den Patienten und oftmals auch für seine Angehörigen
unangenehm sein können. Gelegentlich muß ein gewisses
Maß an Überbewegungen in Kauf genommen werden, um eine
ausreichende Beweglichkeit zu gewährleisten.
Im Handel befindliche Präparate dieser Gruppe sind Madopar
(L-Dopa/Benserazid), Nacom, Isicom und Striaton (L-Dopa/Carbidopa).
COMT-Hemmer stellen die neueste Entwicklung auf dem Gebiet der Parkinson-Therapie dar. Sie blockieren ein weiteres L-Dopa-abbauendes Enzym, die COMT (Catechol-O-Methyl-Transferase). Dieses Enzym wirkt sowohl peripher (vor Eindringen in das Gehirn) als auch zentral (im Gehirn) und kann sowohl L-Dopa als auch Dopamin abbauen. Durch Hemmung dieses Enzyms gelingt es, wesentlich mehr L-Dopa in das Gehirn zu schleusen und damit die Menge von Dopamin zu erhöhen und gleichzeitig seinen Abbau zu reduzieren. Klinisch wirkt sich das in einer deutlichen Verlängerung der Phasen guter Beweglichkeit bei Patienten mit Fluktuationen aus.
Anticholinergika sind die ältesten Antiparkinson-Präparate.
Seit etwa 1950 werden sie synthetisch hergestellt. Ihr Wirkungsmechanismus
besteht darin, daß sie das relative Überwiegen von
Acetylcholin gegenüber Dopamin vermindern und damit beide
Neutrotransmitter wieder in ein Gleichgewicht bringen, wenngleich
auf einem niedrigeren Niveau. Die Bezeichnung "Anticholinergika"
soll den Wirkungsmechanismus zum Ausdruck bringen. Sie werden
vor allem als Zusatztherapie zu anderen Parkinson-Präparaten
eingesetzt, seltener als Monotherapie. Als klassische Indikation
galten lange der Parkinson-Tremor und der Rigor. Man ist heute
zurückhaltend in der Verordnung dieser Präparate, da
sie bei einigen Patienten Gedächtnis, Konzentration und Merkfähigkeit
vermindern können. Tremor und Rigor können im allgemeinen
auch gut durch eine Kombination anderer Präparate gebessert
werden.
Anticholinergika dürfen bei Patienten mit einem grünen
Star nur unter regelmäßiger augenärztlicher Kontrolle
eingesetzt werden. Daneben kann ihre Einnahme zu Herzrhythmusstörungen,
verstärkter Darmträgheit, Blasenentleerungsstörungen
und sogar Verwirrtheitszuständen und Halluzinationen führen.
In diese Gruppe gehört eine Reihe von Präparaten, die
zwar alle demselben Wirkungsmechanismus unterliegen, jedoch oft
sehr unterschiedlich wirken und vertragen werden. Es ist Sache
des Arztes, das geeignete Präparat aus der Gruppe auszuwählen.
Medikamente der Anticholinergika-Gruppe sind:
Akineton, Artane, Cogentinol, Osnervan, Sormodren, Tremarit.
Amantadine wurden zufällig für die Parkinson-Therapie
entdeckt. Man wußte, daß sie wirksam gegen bestimmte
Grippe-Viren waren und wollte sie zur Verhütung dieser speziellen
Infektion einsetzen. Eine an Parkinson erkrankte Patientin, die
zu diesem Zweck mit Amantadin behandelt wurde, zeigte, solange
sie Amantadine erhielt, eine deutliche Gehverbesserung und Lockerung.
Seither werden diese Medikamente systematisch bei Parkinson-Patienten
verwendet.
Früher glaubte man, daß Amantadine körpereigenes
Dopamin freisetzen. Heute weiß man, daß sie einen
Gegenspieler des Dopamins, das Glutamat, in seiner funktionellen
Übersteuerung bremsen, die durch die Verminderung von Dopamin
ausgelöst wird. Dadurch bringen sie Dopamin und Glutamat
wieder in ein gewisses Gleichgewicht und schützen die Zelle
(im Streifenkörper) vor weiteren krankhaften Stoffwechselprozessen,
die unter Umständen sogar das Absterben dieser Zelle bewirken
könnten.
Amantadine verbessern wahrscheinlich auch die kognitiven Fähigkeiten,
d.h. Denk- und Merkfähigkeit.
Ihre Wirkung ist schwächer als die von L-Dopa-Präparaten.
Dennoch können sie gelegentlich in Frühphasen ausreichend
sein. Im allgemeinen werden sie in Kombination mit L-Dopa verwendet.
Da sie auch als Infusionslösung zur Verfügung stehen,
werden sie auch immer dann eingesetzt, wenn nicht geschluckt werden
kann oder darf, z.B. nach bestimmten Operationen.
Die Nebenwirkungen der Amantadine sind sehr gering. Gelegentlich
kommt es zu Schlaflosigkeit, wenn die Präparate zu spät
am Abend eingenommen werden. Am häufigsten können Wassereinlagerungen
in der Knöchelgegend und auch am Fußrücken entstehen.
Als Besonderheit ist eine ausgeprägte Marmorierung der Haut
zu erwähnen, die jedoch ohne Krankheitswert ist.
Präparate aus dieser Gruppe sind:
Contenton, PK-Merz.
Alle Dopamin-Agonisten greifen an den Schaltstellen des Gehirns
an, an denen der Nervenimpuls durch Dopamin übertragen wird,
und verbessern die elektrische Übertragung zwischen diesen
Zellen.
Bei der Untersuchung der Wirkung dieser Medikamenten-Gruppe fiel
zunächst auf, daß Schwankungen der Beweglichkeit besonders
gut auf Dopamin-Agonisten ansprechen. Inzwischen ist zusätzlich
gesichert, daß eine frühe Kombination von L-Dopa- und
Dopamin-Agonisten das Auftreten von Fluktuationen und Dyskinesien
bzw. Hyperkinesen abmildern und zeitlich hinauszögern kann.
Dopamin-Agonisten müssen sehr langsam und vorsichtig in die
Therapie eingeführt werden, da es sonst zu nicht tolerabler
Übelkeit und Erbrechen kommen kann. Auch der Blutdruck sinkt
in vielen Fällen erheblich. Diese Nebenwirkungen klingen
jedoch im allgemeinen wieder ab oder lassen sich durch vorübergehende
Zusatzmedikation mildern. Nach längerer Einnahme kann es
zu peripheren Durchblutungsstörungen kommen, die aber nach
Absetzen reversibel sind.
Eine Verminderung dieser Nebenwirkungen, die vor allem auf die
Mutterkornalkaloide zurückgehen, wird durch die neueingeführten
Non-Ergot-Präparate erhofft. Allerdings sind sie noch nicht
lange genug auf dem Markt, um hier ein endgültiges Urteil
abzugeben.
Präparate dieser Gruppe sind:
a) Ergot-Derivate:
Dopergin, Pravidel, Parkotil, Almirid, Cripar, Cabaseril
b) Non-Ergot-Derivate:
ReQuip, Sifrol
MAO-B-Hemmer blockieren die Monoaminoxydase vom Typ B, abgekürzt
MAO-B – daher der Name – eine Substanz, die im Gehirn
den Abbau von Dopamin bewirkt. Wird dieser Abbau blockiert, steht
dem Gehirn mehr Dopamin zur Verfügung. Damit verstärken
sie die Wirkung von L-Dopa-Präparaten. Wirkung und Nebenwirkungen
entsprechen daher im wesentlichen denen von L-Dopa-Präparaten.Als
Monotherapeutikum werden sie nur ausnahmsweise zu Beginn der Behandlung
eingesetzt, da ihre Wirksamkeit allein meist nicht ausreicht.
Die gängige Verordnung besteht in einer Kombination von L-Dopa,
wobei ihre günstige Wirkung auf spätere Stadien, also
wenn bereits Fluktuationen aufgetreten sind, seit Jahren belegt
ist. Sie werden jedoch zunehmend relativ früh verordnet.
Einerseits konnte in den letzten Jahren ihre Wirksamkeit und gute
Verträglichkeit auch für Frühfälle nachgewiesen
werden, zum anderen knüpft sich an diese Substanzgruppe die
Hoffnung, daß sie möglicherweise in der Lage ist, die
zugrundeliegende Degeneration der Dopamin-produzierenden Nervenzellen
zu verlangsamen. Einige Tierversuche weisen in diese Richtung.
Endgültige Aussagen können auch heute noch nicht gemacht
werden, obwohl sehr intensiv gerade zu dieser Frage geforscht
wurde.
Im Handel befindliche Präparate sind:
Amindan, Antiparkin, Deprenyl, Movergan, Selegam, Selepark.t
Budipin (Budipinhydrochlorid) ist seit 1997 zur Parkinson-Therapie
zugelassen.
Es hat günstige Wirkungen auf alle Parkinson-Symptome, die
zwischen Dopamin-Agonisten und MAO-B-Hemmer liegen, vor allem
aber auf den Ruhetremor. Sein genauer Wirkungsmechanismus ist
allerdings noch nicht bekannt. In Modellversuchen zeigt es einen
Dopamin-verstärkenden und Glutamat-hemmenden Einfluß.
