Krebs ist nicht gleich Krebs

Krebs ist nicht gleich Krebs

Krebs prägt unsere Zeit. Auch wenn die Krankheit als „moderne“ Erkrankung gilt, führt uns ihre erste Beschreibung etwa 5.000 Jahre in die Vergangenheit.1 Über die Jahre ist die Krebsforschung immer weiter vorangeschritten. Heute wissen wir: Krebs ist keine einzelne, statische Krankheit. Es handelt sich um einen Sammelbegriff für mehr als 250 verschiedenen Krankheiten, jede mit einzigartigen Eigenschaften und unterschiedlicher genetischer Zusammensetzung.


It’s been a long way: Von Zellen zur molekularen Tumorpathologie

Bereits im Jahr 2625 vor Christus beschrieb der ägyptische Universalgelehrte Imhotep „aus der Brust hervorquellende Massen“ für die es keine Therapie gäbe. Etliche Jahrhunderte später gab der griechische Arzt Hippokrates der Krankheit dann ihren Namen, den sie heute fast überall auf der Welt trägt: Karkinos – Krebs.

Einen Meilenstein in der Ursachenforschung erreichte dann der deutsche Pathologe, Johannes Müller, der vor mehr als 180 Jahren bewies, dass Krebs aus Zellen besteht und nicht, wie vorher angenommen, aus Lymphe, die gärt und sich zersetzt. Kurze Zeit später wurde gezeigt, dass Krebs aus körpereigenen, vermutlich entarteten Zellen hervorgeht und sich bösartige Zellen durch Metastasierung, also Absiedeln aus dem Ursprungs-Tumor, im Körper ausbreiten können. Die Basis für unser heutiges Verständnis von Krebs und Tumorbiologie war gelegt.2

DNA – Bauplan des Lebens

DNA Modell der Doppelhelix

Um die zugrundeliegenden Entstehungsmechanismen und elementaren Ursachen der Erkrankung zu begreifen, fehlte den Wissenschaftlern damals aber das Wissen um die Existenz und Funktion der DNA (aus dem Englischen stammende Abkürzung für Desoxyribonukleinsäure). Das sollte sich erst 1953 ändern. In diesem Jahr gelang es den Doktoranden James Watson und Francis Crick zusammen mit Rosalind Franklin und Maurice Wilkins die Struktur der Desoxyribonukleinsäure (engl. Deoxyribo Nucleic Acid; DNA) zu entschlüsseln – der Grundbaustein allen Lebens, so wie wir es kennen. Die beiden Wissenschaftler erhielten für diese Erkenntnisse im Jahr 1962 den Nobelpreis.

Heute wissen wir: Die DNA besteht aus zwei Strängen, die sich umeinanderschlingen. Sogenannte Wasserstoffbrückenbindungen halten die Stränge zusammen. Das Rückgrat jedes Stranges besteht aus Zuckermolekülen und Phosphatresten. Von dort aus ragen vier Basen ins Innere: Adenin, Guanin, Thymin und Cytosin. Sie bilden jeweils komplementäre Paare zwischen den Strängen.3 Dieser Code aus nur vier Basen, abgekürzt mit den Buchstaben ACTG, bildet den Bauplan unseres Körpers.



Krebs ist eine Erkrankung der Gene

Was ist eigentlich ein Gen?

In seiner einfachsten Version ist ein Gen ein Abschnitt der DNA mit einer verschlüsselten Anleitung für eine bestimmte Funktion im Körper.

Wie viele Gene gibt es?

Heute weiß man, dass die menschliche DNA mehr als 25.000 solcher Funktions-kodierender Abschnitte enthält.

Was haben die Gene mit Krankheiten zu tun?

Mit Hilfe des Gencodes kann der Körper über einen mehrstufigen Prozess ein sogenanntes Protein herstellen. Das ist ein Eiweiß, das eine bestimmte Funktion ausführt. Ist der Code beschädigt oder treten bei der Herstellung des Proteins Fehler auf, kann dieses seine Funktion nur eingeschränkt oder gar nicht ausüben. Das kann Auswirkungen auf den gesamten Körper haben.

Normalerweise arbeiten rund 40 Billionen Zellen (eine Vier mit 13 Nullen!) in unserem Körper harmonisch als Einheit zusammen. Zellteilung, Wachstum, Zelltod – alles wird präzise gesteuert.4 Läuft dabei etwas schief, etwa weil Veränderungen im Erbgut auftreten oder sich Fehler bei der Vervielfältigung der DNA einschleichen, sind unsere Zellen bestrebt, diese Fehler zu beseitigen.

Gelingt die Reparatur nicht, leitet die betroffene Zelle bei sich selbst den programmierten Zelltod ein, Experten sprechen von Apoptose. Das Ziel dieses Vorgangs ist, Schaden vom gesamten Organismus fernzuhalten. Ist dies aus irgendwelchen Gründen nicht möglich, steht unser Immunsystem bereit, um auffällige Zellen zu beseitigen. Hochkomplexe Sicherheitsmechanismen sorgen dafür, dass im Idealfall keine der vielzähligen Zellen aus der Reihe tanzt. Versagen auch diese Systeme, kann es zur unkontrollierten Vermehrung der betroffenen Zelle kommen. Die Voraussetzung zur Krebsentstehung ist geschaffen.


Was macht Krebs zu Krebs?

Neben der unbegrenzten Teilungsfähigkeit zeichnen sich maligne Tumoren, im Gegensatz zu gesunden Zellen, noch durch eine Reihe weiterer Eigenschaften aus.5 Zentrale Fähigkeiten von bösartigen Tumoren sind: die Umgehung des Zelltodes, die Unabhängigkeit von äußeren Wachstumssignalen, die selbstständige Versorgung mit Nährstoffen sowie die Fähigkeit, ihren angestammten Platz zu verlassen und in umliegendes, gesundes Gewebe einzuwandern. Doch wodurch erlangen Krebszellen diese und weitere Fähigkeiten? Verantwortlich dafür ist die sogenannte genomische Instabilität. Tumorzellen sammeln genetische Mutationen in ihrem Erbgut an und können diese bei der Zellteilung weitergeben.

Krebs ist damit in seiner Entstehung zunächst eine Erkrankung der Gene – und damit ein ideales Therapiegebiet für die Personalisierte Medizin.

Kennzeichen von bösartigen Tumoren

Diese Eigenschaften verwandeln eine gesunde Zelle in eine Krebszelle: Unabhängigkeit von Wachstumssignalen (grün), Unempfindlichkeit gegen Wachstumshemmer (braun), Vermeidung der Immunabwehr (pink), Unsterblichkeit durch kontinuierliche Teilung (hellblau), tumorförderne Entzündungsprozesse (orange), Fähigkeit zur Invasion und Bildung von Metastasen (schwarz), Selbstversorgung durch Bildung neuer Blutgefäße (rot), genomische Instabilität und Mutation (dunkelblau), Umgehung des programmierten Zelltods (grau) und Umstellung des Energiestoffwechsels (violett). (Quelle: Hanahan D, Weinberg R, 2011. Cell)


Beispiel Darmkrebs – Krebsentstehung nach Darwin?

Wie entsteht Darmkrebs

Am Beispiel des Darmkrebses lässt sich die Entwicklung von Krebs anschaulich nachvollziehen. Damit aus einer normalen Schleimhautzelle des Darms ein bösartiger Tumor wird, sammeln die betroffenen Zellen in mehreren aufeinanderfolgenden Schritten genetische Veränderungen.6 Kommt es in einer Zelle zu Mutationen, die ihr einen Überlebens- oder Wachstumsvorteil verschaffen, gibt sie diesen bei der Zellteilung an ihre Tochterzellen weiter – ähnlich wie bei Darwins Evolutionstherapie „Survival of the fittest“.

Häufen sich nach und nach solche nutzbringenden Veränderungen, kann es schließlich dazu kommen, dass die betroffene Zelle außer Kontrolle gerät und sich deutlich häufiger teilt als andere Zellen ihres Zellverbands. Auch alle von ihr abstammenden Zellen vermehren sich ungebremst.

Bei dieser Transformation schaut unser Körper aber nicht untätig zu: Bestimmte Gene schützen unser Erbgut und lösen bei Veränderungen den Zelltod aus. Trifft jedoch eine Mutation solch ein „Wächter-Gen“ selbst, kann dieses seine Funktion nicht mehr ausüben. Das ist häufig der Startschuss, der aus einer gutartigen Zellwucherung einen bösartigen Tumor entstehen lässt.7

Bis eine Krebszelle die nötigen Mutationen anhäuft, die sie befähigt, sich unbegrenzt zu teilen und sich in andere Organe auszubreiten, können Jahre oder Jahrzehnte vergehen. Darum treten Tumorerkrankungen unter anderem bei älteren Menschen gehäuft auf.


Auf der Suche nach der Ursache: Die Nadel im Heuhaufen finden

Um eine Krebserkrankung frühzeitig zu entdecken, ihren Verlauf vorherzusagen oder Schwachstellen der Tumoren ausfindig zu machen, die dabei helfen, die beste Therapie für Krebspatienten zu finden, stehen eine ganze Reihe von sogenannten Biomarkern zur Verfügung. Doch die Mutationen können bei jeder Krebsart, bei jedem einzelnen Tumor und damit bei jedem Patienten hochindividuell und komplex sein. Die Frage, welche Gene bei der Entstehung einer Krebserkrankung jeweils beteiligt sind und wie relevant die Veränderung ist, gleicht der Suche nach einer Nadel im Heuhaufen. Die Analyse großer molekulargenetischer Datensätze macht es heute möglich, alle bekannten potenziell krebsauslösenden Veränderungen simultan zu testen und zu untersuchen, um letztlich den Arzt bei der Therapieentscheidung zu unterstützen. Das gelingt heutzutage mit Hilfe des sogenannten Tumorprofils.


Dem Tumor auf den Fersen: Onkologie der Zukunft

Die Fortschritte der Krebsforschung in den vergangenen Jahren waren rasant. Dies verdanken wir einer erstaunlichen Entwicklung, die wir ohne weiteres als „molekularbiologische Revolution“ bezeichnen können. Eine lange Geschichte bahnbrechender, medizinischer und molekularbiologischer Grundlagenforschung führte dazu, dass wir die Mechanismen und Ursachen von Krebserkrankungen auf der molekularen Ebene immer besser verstehen und so maßgeschneiderte Behandlungen anbieten können.

Erste Therapien, die präzise auf die individuelle Ursache der Krankheit abzielen, zeigen das enorme Potential dieses neuen Ansatzes. Seit den neunziger Jahren ist die Sterblichkeit bei Krebs um 20 bis 30 Prozent (geschlechtsspezifische Unterschiede)8 gesunken, die Überlebenschancen steigen. Effektivere Prävention, bessere Diagnostik, wirksamere Medikamente: Viele Faktoren haben dazu beigetragen, dass Krebspatienten heute länger und besser leben. Diese Erfolge bilden die Grundlage für die Onkologie der Zukunft.

Personalisierte Medizin hilft Ursachen von Krankheiten zu verstehen

… helfen uns, die molekularen Ursachen von Krankheiten besser zu verstehen.

 Personalisierte Medizin eröffnet neue Ansatzpunkte für Arzneimittelentwicklung

… eröffnen neue Ansatzpunkte für die Entwicklung weiterer zielgerichteter Substanzen.

Personalisierte Medizin erleichtert Rekrutierung Patienten für klinische Studien

… erleichtern die Rekrutierung geeigneter Patienten für klinische Studien und beschleunigen so den Entwicklungsprozess.


Bereits heute werden zielgerichtete Therapien, Companion Diagnostik, also Tandems aus zielgerichtetem Arzneimittel und vorgelagertem diagnostischen Test zur Aufklärung (molekularer) Ursachen, Immunonkologie und Co. für immer mehr Patientengruppen zur Realität. Mit dieser neuen Ära der Krebstherapie – durch Kombinationsmöglichkeiten aus konventionellen Behandlungen und neuen Therapieoptionen – erhoffen sich die Ärzte verbesserte Chancen für Krebspatienten. Das angestrebte Ziel der Forschung ist entweder die Heilung oder die Chronifizierung, so dass Patienten nicht mehr an, sondern mit einer Krebserkrankung sterben.

Dabei soll in Zukunft nicht mehr die allgemeine Lokalisation, sondern der individuelle Tumor eines Patienten im Fokus der Behandlung stehen: Krebs muss nicht mehr entsprechend des Organs behandelt werden, in dem er auftritt. Stattdessen werden die Ursachen, genauer gesagt die zugrundeliegenden genetischen Veränderungen, zielgerichtet bekämpft.


Wie Roche den Krebs bekämpft

Um diese ehrgeizigen Ziele zu erreichen, setzt Roche seine gesamte Expertise zur Personalisierten Medizin ein, um Medikamente für bisher ungedeckte medizinische Bedarfe in der Onkologie zu entwickeln und jedem Patienten in seiner individuellen Erkrankungssituation die passende Therapie anbieten zu können.

Derzeit befinden sich bei Roche und seinen Partnern rund dreißig neue Wirkstoffe in der klinischen Entwicklung. Bei einem Großteil dieser Therapien handelt es sich um zielgerichtete Arzneimittel mit vorgelagerter (molekulargenetischer) Diagnostik, sogenannte Companion Diagnostics. Die Wirksamkeit und Sicherheit bereits zugelassener Therapien in anderen Tumorentitäten wird weiterhin intensiv untersucht.

Referenzen

  1. Hoffritz, J. Medizingeschichte: “Der Schmertz kam sehr heftig“ unter: https://www.zeit.de/2011/10/Historie-Krebs (zuletzt abgerufen am 10.08.2018).
  2. American Cancer Society. „Early Theories about Cancer Causes” unter: https://www.cancer.org/cancer/cancer-basics/history-of-cancer/cancer-causes-theories-throughout-history.html (zuletzt abgerufen am 10.08.2018)
  3. Heather, JM., Chain, B. The sequence of sequencers: The history of sequencing DNA. Genomics. 2016;107(1):1-8.
  4. Bianconi E et al. An estimation of the number of cells in the human body. Ann Hum Biol 2013 Nov-Dec;40(6):463-71.
  5. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. 2000; 100(1):57-70. Online unter: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10647931
  6. Smith, G., Carey, FA., Beattie, J., Lightfoot, TJ., Coxhead, J., Garner, RC., Steele, RJ., Wolf, CR. Mutations in APC, Kirsten-ras, and p53--alternative genetic pathways to colorectal cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2002;99(14):9433-8.
  7. Lane, DP. Cancer. p53, guardian of the genome. Nature. 1992;358(6381):15-6.
  8. Robert Koch Institut: Bericht zum Krebsgeschehen in Deutschland 2016:
    https://www.bundesgesundheitsministerium.de/fileadmin/Dateien/3_Downloads/K/Krebs/Krebsgeschehen_RKI.pdf