Diabetes mellitus und Herzinsuffizienz – Stellenwert natriuretischer Peptide

Artikel aus Diagnostik im Dialog (Ausgabe 58)

[Medizin/Kardiologie] Diabetes und Herzinsuffizienz (HI) gelten als unabhängige Risikofaktoren für die jeweils andere Erkrankung. Das häufig gleichzeitige Auftreten dieser beiden chronischen Leiden ist mit einer deutlichen Verschlechterung der Prognose assoziiert. Diabetiker mit HI haben eine mehr als zehnfach höhere Sterblichkeitsrate als Diabetespatienten ohne HI. Daher sind Diagnose, Risikoabschätzung und Therapiemonitoring der kardialen Erkrankung von großer Bedeutung und die natriuretischen Peptide (NP) auch im Kontext Diabetes mellitus essentielle Marker.

Teure Diabetes-Komplikationen

Die Häufigkeit des diagnostizierten Diabetes mellitus liegt nach einer aktuellen Studie des Robert-Koch-Instituts in Deutschland bei 7,2 %, das betrifft etwa 4,6 Mio. Menschen zwischen 18 und 79 Jahren. Die Prävalenz der Diagnosen steigt mit dem Lebensalter: Bei den unter 50-Jährigen liegt sie bei < 5 %, bei den 70- bis 79-Jährigen dagegen bei fast 22 %.1 Die Kosten des Diabetes für das Gesundheitswesen sind erheblich. Das Statistische Bundesamt weist für das Jahr 2015 in Deutschland knapp 7,4 Mrd. Euro an Aufwendungen aus. Dabei entfallen etwa drei Viertel der Kosten – rund 5,5 Mrd. Euro – auf die Behandlung von Komplikationen wie kardiovaskuläre Erkrankungen, Nephropathie und Neuropathie.2

Brisante Konstellation

Patienten mit Diabetes haben gegenüber Nichtdiabetikern ein 2- bis 4-mal höheres Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.3 Weltweit sterben etwa 50 % aller Patienten mit Typ 2 und mehr als 40 % der Patienten mit Typ 1 Diabetes an kardiovaskulären Komplikationen.4,5 So gelten Diabetes und bereits seine Vorstufen (metabolisches Syndrom, Insulinresistenz, gestörte Nüchternblutglukose) auch als unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer systolischen und diastolischen HI.6-8 Dieses Risiko ist besonders ausgeprägt bei Patienten mit mangelhafter Blutzuckereinstellung und erhöhten HbA1c-Werten.

Umgekehrt erhöht eine HI das Diabetesrisiko: Die Diabetesinzidenz steigt unabhängig von Alter, Geschlecht oder anderen kardiovaskulären Komorbiditäten auf mehr als das Doppelte.9 Bevölkerungsbasierte Studien wiesen bei bis zu 25 % aller HI-Patienten einen Diabetes nach, bei dekompensierten Patienten lag die Rate sogar bei 44 % – ohne Berücksichtigung der vermutlich hohen Dunkelziffer unerkannter Diabeteserkrankungen.10,11

Das 5-Jahres-Überleben bei Patienten mit Diabetes und HI liegt bei nur ca. 12,5 %.12,13
Damit ist

  • ihre Prognose ähnlich ungünstig wie die von Patienten mit malignen Tumoren
  • die Mortalität gegenüber Diabetikern ohne HI mehr als zehnfach erhöht.

Zusätzliche Risikofaktoren steigern das Mortalitätsrisiko weiter.

Pathophysiologie

Diabetes stört das kardiovaskuläre System auf vielfältige Weise (Abb. 1). Dies fördert die Entwicklung verschiedener Herz-Kreislauf- Erkrankungen, wie z. B.

  • eine koronare Herzkrankheit (KHK)
  • eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK)
  • eine diabetische Nephropathie.

Letztendlich kann eine HI mit unzureichender Blutversorgung der peripheren Gewebe und verminderter körperlicher Belastbarkeit8 resultieren.

Pathophysiologische Ursache der HI bei Diabetes ist eine Strukturveränderung der Substrate der Herzmuskelzellen,14-16 beispielsweise

  • eine Umstellung vom freien Fettsäure- auf den Glukosemetabolismus
  • eine erhöhte Exposition freier Fettsäuren
  • eine Abweichung der Aktivität des Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors α*.

Eine intrazelluläre Fettanreicherung sowie eine kardiale Lipotoxizität beeinflussen die kardiale Kontraktilität negativ und resultieren in einer diastolischen Dysfunktion und im Weiteren auch in einer klinisch manifesten systolischen Dysfunktion. Eine Akkumulation weiterer Schäden an Kardiomyozyten verursacht im Verlauf eine HI.14,15

Störungen im Herz-Kreislaufsystem verursacht durch Diabetes mellitus

 

Natriuretische Peptide bei Diabetes

Aufgrund der sehr ungünstigen Prognose bei Diabetes und HI sind Diabetiker als kardiale Hochrisikopatienten zu betrachten und frühzeitige Diagnosen anzustreben. Die diagnostischen Schritte bei Verdacht auf HI sind bei Diabetikern und Nicht-Diabetikern identisch.

Die Leitlinien der „European Society of Cardiology“ (ESC) fassen die Elemente der HI-Diagnostik zusammen.14,15 Neben bildgebenden Verfahren spielt die Bestimmung der NP (BNP, NT-proBNP) im Serum eine wichtige Rolle. Zur Bewertung der Herzfunktion existieren für beide Marker validierte Grenzwerte:

  • Normalwert im nicht-akuten Setting (chronische HI): 35 pg/ml für BNP bzw. 125 pg/ml für NT-proBNP
  • Grenzwert im akuten Setting (akute HI): 100 pg/ml für BNP bzw. 300 pg/ml für NT-proBNP

Liegt der NP-Spiegel unterhalb dieser Werte, kann eine HI ausgeschlossen werden.15,17

Aus Studien lässt sich ein Zusammenhang zwischen erhöhten NT-proBNP-Werten und erhöhtem Mortalitätsrisiko einerseits sowie dem vermehrten Auftreten von mikro- und makrovaskulären Diabeteskomplikationen ableiten.18,19 Unabhängig von Diabetes steigt das Risiko kardiovaskulärer Mortalität mit höheren NT-proBNP-Konzentrationen: bei ≥ 91 pg/ml scheint das Sterblichkeitsrisiko fünffach höher als bei Werten von < 91 pg/ ml.20 Somit kann NT-proBNP die Identifikation von Patienten mit erhöhtem Risiko unterstützen und durch gezielte Interventionen sowie ein aggressiveres Management Hospitalisierungen und Todesfälle vermeiden helfen.13 Dass die regelmäßige Überprüfung der NP im Rahmen eines systematischen Screenings das HI-Risiko verringern hilft, hat die STOP-HF-Studie gezeigt: das relative Risiko reduzierte sich signifikant um 45 %.21

In Untersuchungskollektiven mit Typ-2-Diabetikern korrelierte NT-proBNP mit dem HbA1c-, dem Serumkreatinin-, dem Serum- Cystatin-C-Wert sowie dem Alter22,23 und sollte daher bei der Beurteilung des kardiovaskulären Risikos berücksichtigt werden.

Neben seiner Funktion als kardialer Risikomarker könnte NT-proBNP auch zur Erfolgskontrolle therapeutischer Maßnahmen bei Diabetikern genutzt werden. Studien haben beispielsweise folgende Erkenntnisse gebracht:

  • Unter Therapie mit Metformin, einem Wirkstoff gegen nicht-insulinabhängigen Typ-2-Diabetes, wurden potentielle kardioprotektive Effekte durch günstige Veränderungen von NT-proBNP-Werten beschrieben.24,25
  • In der PONTIAC-Studie26 wurde bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und erhöhtem NT-proBNP, aber ohne kardiovaskuläre Erkrankung, eine Reduktion des kardiovaskulären Risikos durch Therapie mit Renin-Angiotensin-System (RAS)-Antagonisten und beta-Blockern beobachtet. Die Nachfolge-Studie PONTIAC II, welche voraussichtlich bis Februar 2019 andauern wird, untersucht in einer vergleichbaren, jedoch größeren Patientengruppe über zwei Jahre eine Interaktion zwischen NT-proBNP-Werten und Behandlungseffekten von RASAntagonisten und beta-Blockern.
  • Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien mit neuen Antidiabetika weisen ebenfalls auf einen möglichen prädiktiven Nutzen der NP hin. Eine Untersuchung zum Saxagliptin hat ergeben, dass das Hospitalisierungsrisiko wegen HI in der Patientengruppe mit NT-proBNP-Basiswerten in der obersten Quartile im Verlauf am größten war.27 Ähnlich waren die Ergebnisse mit Lixisenatide: Die NP-Ausgangwerte waren bei den Patienten erhöht, die im Verlauf der Studie ein kardiovaskuläres Ereignis erlitten (sekundärer Endpunkt: Hospitalisierung aufgrund einer HI).28 Demgegenüber wurde bei der Prüfung von Alogliptin bisher keine solche Korrelation beobachtet.29

In der gemeinsame Empfehlung der EADS** zu Diabetes, Prädiabetes und kardiovaskulären Erkrankungen wird NT-proBNP als starker Prädiktor für die gesamte und die kardiovaskuläre Sterblichkeit, unabhängig von Albuminurie und bekannten Risikofaktoren, ausgewiesen.30 Diabetiker mit erhöhten NP-Werten können hinsichtlich ihres kardialen Risikos präventiv und, über eine regelmäßige Erfolgskontrolle der Behandlung, individuell gesteuert therapiert werden.


* Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor α (PPARa): Gehört zu einer Gruppe von Rezeptoren, die im Zellkern angesiedelt sind. Sie werden über einen Liganden aktiviert und regulieren als Transkriptionsfaktoren die Expression vieler Gene. Die Aktivierung von PPARα hat in erster Linie Effekte auf die Blutfettwerte und auf inflammatorische Prozesse.
** EADS: Task Force on Diabetes and Cardiovascular Disease of the ESC and of the European Association for the Study of Diabetes


Literatur

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Korrespondenzadresse


Prof. Dr. med. Oliver Schnell

Prof. Dr. med. Oliver Schnell
Forschergruppe Diabetes e.V.
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