Kardiale Troponine & Co – Geschichte und Zukunft der kardialen In-vitro-Diagnostik

Artikel aus Diagnostik im Dialog (Ausgabe 58)

[Medizin/Kardiologie/Für Sie gelesen] Im Jahr 1956 wurde die Messung von Leberenzymen im Blut erstmals für die Herzinfarktdiagnostik genutzt. Über 60 Jahre später existiert eine Bandbreite an Biomarkern, die entweder Myokardschäden oder kardiale Pathomechanismen bzw. Krankheitsursachen anzeigen (Abb. 1, Tab. 1). Den größten Einfluss auf das klinische Management kardiovaskulärer Erkrankungen haben heute die kardialen Troponine (cTnT, cTnI) und die natriuretischen Peptide (BNP, NT-proBNP). Das jüngst publizierte Paper von Katus et al. umreißt die Geschichte der Troponine und einige zukünftige Ansätze für die nichtinvasive kardiale Diagnostik.1

Herzspezifischer Marker gesucht

1979 postulierte die Heidelberger Arbeitsgruppe um Katus, dass die sensitive und präzise Messung eines kardiospezifischen Analyten im Blut die Herzinfarkt (AMI*)- Diagnostik entscheidend verbessern könnte. Nachfolgende Untersuchungen mit Myoglobin bzw. Myosin-leichte-Kette-1 zeigten jedoch den gleichen Nachteil wie die damals bereits etablierte CK-MB: eine Kreuzreaktivität mit der Skelettmuskulatur. 1985 schließlich war die herzspezifische Expression von Troponin T bewiesen und 1989 erschien die erste Publikation unter Verwendung eines kommerziellen Tests (Elecsys Troponin T; damals Boehringer Mannheim).

Klinische Studien mit diesem Test lieferten folgende Ergebnisse:

  • Bei mehr als 30 % der Patienten mit CKMB- basierter Klassifikation „instabile Angina pectoris“ ließen sich erhöhte cTnT-Spiegel nachweisen.
  • Diese Patienten hatten ein wesentlich höheres AMI-Risiko als die cTnT-negativen Personen.
  • Mit perkutaner koronarer Intervention und plättchenhemmender Therapie gelang bei den cTnT-positiven, nicht aber den cTnT-negativen Patienten eine signifikante Reduktion der kardialen Mortalität.
  • Die cTnT-positiven „Angina-pectoris- Patienten“ (nach CK-MB) mussten demzufolge reklassifiziert werden – es handelte sich tatsächlich um Patienten mit AMI.

Diese Erkenntnisse waren ausschlaggebend für den Einzug der kardialen Troponine in den klinischen Alltag. Im Jahr 2002 schließlich definierte eine ESC-ACC-AHA-Arbeitsgruppe** den Herzinfarkt neu und erklärte die kardialen Troponine zum bevorzugten Marker für die AMI-Diagnose. Mit immer sensitiveren Testmethoden erweiterte sich das Anwendungsspektrum der Troponine; sie werden heute zusätzlich zur Abklärung von Herzmuskelschädigungen und kardialen Umbauprozessen genutzt.

Tab. 1: Guidelines für kardiale Biomarker in verschiedenen klinischen Settings (mod. aus 1)

  • Frühe Diagnose bei Verdacht auf Akutes Koronarsyndrom (ACS), Herzversagen und Lungenembolie mittels diagnostischer Algorithmen (cTn, Copeptin, NP, D-Dimere)
  • Therapiemonitoring bei chronischen Erkrankungen (cTn, NP)
  • Hilfe für die Entscheidung und den Zeitpunkt einer invasiven Strategie (cTn)
  • Triagen und Risikostratifizierung bei Brustschmerz (cTn, NP)
  • Entscheidungsunterstützung für adjuvante Therapien bei ACS und Herzversagen (cTn, NP)

Zeitgemäße AMI-Diagnose

Mit den sensitiveren Tests hat sich die diskriminierende Kraft der kardialen Troponine bei Patienten mit Akutem Koronarsyndrom (ACS) (Abb. 2) weiter verbessert. Sie können

  • eine AMI-Diagnose bestätigen oder ausschließen
  • die Infarktgröße bestimmen (cTnT-Spiegel Tag 3–4)
  • eine mikrovaskuläre Reperfusion nicht-invasiv prognostizieren (Peakwert cTnT an Tag 1).

Wichtig für die Interpretation von Troponin- Ergebnissen im Rahmen der AMI-Diagnose sind deren Veränderungen (Anstieg oder Abfall), da erhöhte Blutspiegel auch Ausdruck von chronischen Schädigungen, Umbauprozessen oder eingeschränkter Nierenfunktion sein können. Spezifische Algorithmen unterstützen die Einordnung der Werte. Auch sehr kleine, nur mit hochsensitiven Tests messbare cTn-Veränderungen, sind prognostisch relevant. Demgegenüber haben Personen mit normalen cTn-Konzentrationen nachgewiesenermaßen ein sehr niedriges AMI-Risiko. Darauf basiert die sog. „Rule-in“- und „Rule-out“-Strategie mit zwei Messzeitpunkten. Mit zunehmender Testsensitivität schrumpften die dafür notwenigen Zeitintervalle: von ursprünglich 6–9 Stunden über 3 Stunden (ESC-Guidelines 2011) auf bis zu 1–2 Stunden (ESC-Guidelines 2015).

Biomarker – heutige und mögliche zukünftige Rollen im Rahmen einer kardialen Diagnostik für Diagnose, Prognose, Monitoring und Stratifizierung

Kategorien des akuten Koronarsyndroms (ACS)

cTn spezifisch für Myokardschaden

Hochsensitive Troponin-Tests (hs-cTn) erkennen Myokardschäden unabhängig von myokardialer Ischämie. cTn sind somit spezifisch für myokardiale Verletzungen, nicht aber exklusiv für myokardiale Nekrosen (wie bei AMI). Das hat zu Verwirrung, Missinterpretationen und überflüssigen Angiografien geführt.

Myokardschäden entstehen durch zahlreiche akute oder chronische Ursachen, die das Herz primär (Myokarditis, Kardiotoxizität) oder sekundär (Sepsis, COPD) betreffen, sogar in scheinbar Gesunden. Alle diese Fälle sind mit erhöhtem cTn und mit höherem Risiko für Mortalität oder kardialen Ereignissen assoziiert. Dennoch hat sich der Einsatz von hs-cTn-Tests für die Primärprävention bisher nicht durchgesetzt.

Zukünftige Ansätze

Zwei weitere Serummarker könnten die kardiale Diagnostik zusammen mit oder komplementär zu den Troponinen weiter voranbringen:

  • Copeptin: Wird bei lebensbedrohlichem Stress oder Blutdruckabfall sehr schnell aus der Hypophyse freigesetzt. Die ESCGuidelines von 2015 empfehlen die Doppelmarkerstrategie Copeptin/Troponin als Alternative zum 0/3-h-Algorithmus bzw. wenn ein hs-cTn-Test nicht verfügbar ist. Dieses Vorgehen ist jedoch wenig praxistauglich, weil derzeit ein vollautomatischer Copeptin-Test fehlt.
  • GDF-15: Die pathophysiologischen Ableitungen erhöhter GDF-15-Spiegel sind Gegenstand laufender Untersuchungen. Klinische Studien lassen vermuten, dass GDF-15 prognostische Informationen bei einer Reihe kardialer Entitäten liefern könnte.

Auch Next Generation Sequencing (NGS) steht auf dem Prüfstand für die kardiale Diagnostik. Bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. ACS gibt es deutliche Mikro-RNA- und Methylierungs-Muster, was zur besseren Einschätzung pathophysiologisch relevanter Krankheitsmechanismen und der Krankheitsaktivität verhelfen könnte.

Das Blutmetabolom*** zeigt in Folge adaptiver und maladaptiver Änderungen des kardialen Metabolismus bei vielen kardialen Pathologien typische Veränderungen. Beispielsweise wurde ein Panel von vier Metaboliten entdeckt, das die Identifizierung von NYHA I- und NYHA II-Patienten mit ischämischen und nicht-ischämischen Kardiomyopathien unterstützt.

Die genaue Kenntnis von Krankheitsmechanismen und assoziierter Pfade erlaubt die Identifikation neuer therapeutischer Targets, die als begleitende (stratifizierende) Biomarker eingesetzt werden können. Dies wiederum öffnet auch für die Kardiologie das Feld der Personalisierten Medizin.


* AMI: Akuter Myokardinfarkt

** ESC: European Society of Cardiology / ACC: American College of Cardiology / AHA: American Heart Association

*** Metabolom: Ableitung aus Metabolismus (Stoffwechsel). Gesamtheit der Stoffwechselprodukte, die ein Gewebetyp zu einem bestimmten Zeitpunkt und unter bestimmten Bedingungen produziert.

 

Quelle

  1. Katus HA, Giannitsis E: “Biomarker in Cardiology”; Clinical Research in Cardiology: https://doi.org/10.1007/s00392-018-1300-9


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