Kardiologische Langzeitfolgen bei Präeklampsie – Evidenter Nutzen eines kardiologischen Screenings

Artikel aus Diagnostik im Dialog (Ausgabe 55)

Priv.-Doz. Dr. Stefan Verlohren, Klinik für Geburtsmedizin, Charité Universitätsmedizin Berlin

[Medizin von morgen] Präeklampsie (PE) ist eine der Hauptursachen für die perinatale mütterliche und kindliche Morbidität und Mortalität. Die Langzeitfolgen einer stattgehabten PE für die Mutter sind Gegenstand aktueller Untersuchungen. Der Zusammenhang zwischen PE und dem späteren Auftreten kardiovaskulärer Erkrankungen ist mittlerweile gesichert, allerdings mangelt es an Strategien, wie aus diesem Wissen eine wirkungsvolle Prävention abgeleitet werden kann. Der vorliegende Artikel beschreibt die pathophysiologischen und epidemiologischen Zusammenhänge und erläutert mögliche Ansatzpunkte für ein künftiges kardiologisches Screening.

Kardiovaskuläre Morbidität bei Frauen

Denkt man an Todesursachen von Frauen, kommen als erstes die Krebserkrankungen des weiblichen Reproduktionstraktes in den Sinn. Vor allem der Brustkrebs steht im Zentrum der medialen Aufmerksamkeit. Millionenschwere Kampagnen schaffen ein Bewusstsein für die Erkrankung – völlig zu Recht, denn effektives Screening bzw. Früherkennung retten nachgewiesenermaßen Leben. In Deutschland ist für Brust- wie für Gebärmutterhalskrebs ein kostenloses Screening etabliert, das auch die Taktung der „Vorsorge“-Besuche beim Frauenarzt vorgibt.1

Die tatsächlichen Mortalitätsraten zeigen ein anderes Bild: Danach führen die beiden genannten Tumorarten zusammen signifikant seltener zum Tod als kardiovaskuläre Erkrankungen. Sie sind die Haupttodesursache von Frauen in Industrienationen (Abb. 1).

  • In der offiziellen WHO-Erhebung ist der Herzinfarkt für 110/100 000 Todesfälle bei Frauen verantwortlich, Brustkrebs – als häufigste Tumorentität – liegt mit „nur“ 31/100 000 Fällen bei unter 30 % davon.2
  • Die „Global Burden of Disease Study“ hat für das Zervixkarzinom eine Sterberate von 3,6/100 000 gegenüber 138/100 000 für kardiovaskuläre Erkrankungen erhoben.1

Aus dieser Perspektive betrachtet, ist es erstaunlich, dass für die häufigste Todesursache von Frauen keine effektive und strukturierte Früherkennung existiert.

Abbildung 1

Pathogenese der PE

Die PE ist eine Multisystemerkrankung in der Schwangerschaft, sie betrifft weltweit 2–5 % aller Frauen. In Deutschland mit ca. 2 % betroffenen Frauen fallen rund ein Viertel der PE auf die frühe (< 34. Schwangerschaftswoche, SSW) und rund drei Viertel auf die späte (≥ 34. SSW) Form.

Am Anfang einer pathophysiologischen Kaskade stehen vielfältige immunologische, genetische und umweltbedingte Faktoren, die letztlich eine vollständige Einnistung der Plazenta verhindern.3 Diese primäre plazentare „Läsion“ entsteht im ersten und frühen zweiten Trimester der Schwangerschaft. Definitionsgemäß liegt eine PE vor, wenn der Blutdruck der Schwangeren nach der 20. SSW auf > 140/90 mmHg ansteigt und eine Proteinurie (> 300 mg/d) auftritt. Das mütterliche Syndrom ist durch eine generalisierte endotheliale Dysfunktion gekennzeichnet. Es können sich Komplikationen wie unkontrollierbare Hypertonie, HELLP-Syndrom mit lebensbedrohlicher Entgleisung von Leberfunktion und Gerinnungssystem sowie die Eklampsie selbst (generalisierte Krampfanfälle) entwickeln. Auf kindlicher Seite kommt es als Folge der plazentaren Dysfunktion häufig zu intrauteriner Wachstumsrestriktion (IUGR).

Lange Zeit war der Zusammenhang zwischen dem lokalen plazentaren Geschehen und der generalisierten mütterlichen Erkrankung bei PE unbekannt. Erst die Erkenntnis, welch entscheidende Rolle die angiogenen (PlGF*) und anti-angiogenen (sFlt-1*) Faktoren für die Pathogenese der Präeklampsie spielen, hat Klarheit gebracht. Die dysfunktionale Plazenta produziert mehr sFlt-1und weniger PlGF. Der auf diese Weise veränderte Quotient aus beiden Faktoren ist das bisher fehlende Bindeglied zum Verständnis der Pathophysiologie der PE.4 Der sFlt-1/PlGF-Quotient ist mittlerweile als Vorhersageparameter für PE in der klinischen Routine etabliert.5

Kardiologischer Risikofaktor PE

Der Zusammenhang zwischen plazentarer Dysfunktion – insbesondere IUGR – und späterer kardiovaskulärer Morbidität des betroffenen Kindes ist über die sogenannte “Barker Hypothese” und das “Fetal Programming” gut etabliert. Laut Definition handelt es sich um eine intrauterine Schädigung, die zu bleibenden Beeinträchtigungen am sich entwickelnden Organismus führt. Barker konnte zeigen, dass Kinder von unterernährten Müttern häufiger und früher Hypertonie und kardiovaskuläre Ereignisse erlitten.6 Diese Ergebnisse wurden vielfältig bestätigt. In neueren Untersuchungen gelang es, der zunächst epidemiologisch erstellten Korrelation messbare Mechanismen zugrunde zu legen. So zeigen beispielsweise Kinder aus IUGR-Schwangerschaften eine erhöhte Steifheit der Aortenwand.7

Dem gegenüber waren die Zusammenhänge zwischen PE und kardiovaskulären Erkrankungen der Mütter längere Zeit unklar. Zwar wurde 1989 erstmals beschrieben, dass Frauen nach PE häufiger und früher einen arteriellen Hypertonus entwickeln – statistisch hochsignifikant nach schwerer oder wiederholter PE6 – aber erst ab 2001 zeigte sich die Datenlage überzeugender. Gordon Smith fand eine deutliche Korrelation zwischen stattgehabter PE und ischämischer Herzerkrankung. Tödliche Myokardinfarkte der Mütter traten insbesondere nach PE mit Frühgeburt bzw. Geburt eines IUGR-Kindes mit < 2500 g auf.8

Auch die Auswertung eines norwegischen Geburtsregisters mit über 600 000 Geburten von 1967 bis 1992 bestätigte, dass vor allem die frühe PE eine vorzeitige kardiovaskuläre Mortalität begünstigt: Eine PE in der ersten Schwangerschaft erhöhte das Risiko der Frau, an einem kardiovaskulären Ereignis zu versterben 1,65-fach, handelte es sich jedoch um eine PE vor der 37. SSW lag die Hazard ratio für einen tödlichen Herzinfarkt bei 8,12 (Abb. 2).9 Demgegenüber war das Risiko derselben Frau, an Krebs zu versterben, nicht signifikant verändert. Diese epidemiologische Arbeit zeigte nicht nur eine klare Korrelation zwischen PE und kardiovaskulärem Tod auf, sondern belegte tatsächlich im Umkehrschluss auch die protektive Wirkung einer unkomplizierten Schwangerschaft, nach der Frauen im späteren Leben selten eine Hypertonie entwickeln.10

Mittlerweile gilt die PE als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Morbidität. In den Leitlinien der American Heart Association liegt der Status „at risk“ vor, wenn eine PE oder Schwangerschaftshypertonie vorgelegen haben.11 Dies ist ein entscheidender Schritt hin zur Etablierung klarer Risikokonstellationen und Screening-Maßnahmen als Konsequenz.

Abbildung 2

PE und Herzinfarkt: gemeinsamer Nenner

Der Zusammenhang zwischen stattgehabter PE und kardiovaskulärer Morbidität im späteren Leben könnte hauptsächlich über „gemeinsame“ Risikofaktoren erklärt werden. Frauen mit präeklamptischer Schwangerschaft zeigen veränderte Konzentrationen zirkulierender Botenstoffe (z. B. Insulin, Lipide, Gerinnungsfaktoren) mit Relevanz für ein „metabolisches Syndrom“.12 Weiterhin ist ihre endotheliale Funktion gestört, im Gegensatz zu Frauen, die unkomplizierte Schwangerschaften hatten.13 Daraus lässt sich jedoch kein eindeutiger Mechanismus ableiten, der von der PE zur kardiovaskulären Erkrankung führt.

Hier weisen aktuelle Untersuchungen einen möglichen Weg, der auch ein Fenster für Screening und Intervention bietet. Die Arbeitsgruppe um Thilaganathan untersuchte Frauen während und nach einer PE mittels Echokardiographie und stellte fest, dass die PE zu profunden Einschränkungen der kardialen Funktion führt. Bis zu 85 % der Patientinnen mit früher PE entwickelten eine linksventrikuläre Relaxationsstörung und bis zu 52 % eine diastolische Dysfunktion.14,15 Eine aktuelle prospektive Fall-Kontroll-Studie stellte eine enge Wechselbeziehung zwischen dem sFlt-1/PlGF-Quotienten und dem kardialen Marker NT-proBNP fest. Beide Parameter konnten einen signifikanten Teil hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen vorhersagen.16

Die echokardiographisch diagnostizierten Einschränkungen können persistieren: Bis zu einem Drittel der Betroffenen zeigte eine alterierte kardiale Funktion ein Jahr post partum. Insbesondere die diastolische Dysfunktion ließ sich bei 52 % der Patientinnen mit früher und 16 % mit später PE noch ein Jahr nach präeklamptischer Schwangerschaft nachweisen.15

Implikationen für Prävention

Das grundsätzliche Hauptproblem bei der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen ist die Schwierigkeit, frühzeitig diejenigen zu identifizieren, die von einer Intervention profitieren würden. Die einzige derzeit verfügbare bzw. evidenzbasierte Intervention ist ein modifizierter Lebensstil.

Durch die klare Evidenz eines signifikanten Zusammenhangs zwischen stattgehabter PE und dem Auftreten kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität ist jedoch jetzt eine wichtige Risikogruppe klar umrissen: Frauen, die eine oder mehrere präeklamptische Schwangerschaften hatten. Ungelöst allerdings bleibt ein Umsetzungsproblem: Der Gynäkologe sieht die Frau im Kontext der Schwangerschaft zuletzt zur Wochenbettuntersuchung 6 Wochen post partum und in der Geburtsklinik wird im Allgemeinen über die Langzeitfolgen einer PE nicht ausreichend aufgeklärt. Sollte die Frau also nicht aufgrund chronischer Hypertonie oder anderer allgemein-internistischer Probleme in hausärztlicher Behandlung sein, ist eine weitere regelmäßige kardiovaskuläre Abklärung im Rahmen der etablierten „Vorsorge“-Untersuchungen unwahrscheinlich.

Die pathogenetische Datenlage ist klar, dennoch sind in prospektiven Untersuchungen weitere entscheidende Fragen für eine standardisierte kardiologische Vorsorge zu klären, z. B.

  • die Frage der Zuständigkeit: Ist diese Vorsorge Aufgabe des Frauenarztes oder des Internisten? Das beinhaltet auch Aspekte der Abrechnung.
  • welche Untersuchungen bzw. Parameter sollen Teil eines kardiovaskulären Screenings sein und wann ist eine Echokardiographie sinnvoll?
  • was sind geeignete Interventionen, die über eine bloße Lifestyle-Modifikation hinausgehen?

Bis zur abschließenden Klärung sollten es Frauenärzte und Internisten als ihre gemeinsame Aufgabe begreifen, über den Kontext PE und kardiovaskuläre Mortalität aufzuklären. Realistischerweise muss man jedoch konstatieren, dass noch etliche Zeit vergehen dürfte, bis diesbezügliche Aufklärungskampagnen eine spürbare Durchschlagskraft entwickeln.

*  sFlt-1: soluble fms-like Tyrosinkinase-1; PlGF: placental growth factor

Literatur

  1. Collaborators G2MACOD: Lancet (2015); 385(9963):117–171
  2. 015/018 S1-Leitlinie (2014); 1–36. Available from: http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/015-018.html
  3. Verlohren S et al: Hypertension (2009); 54(3):439–443
  4. Maynard SE et al: J Clin Invest. (2003); 111(5):649–658
  5. Zeisler H et al: N Engl J Med. (2016); 374(1):13–22
  6. Barker DJ et al: BMJ (1989); 298(6673):564–567
  7. Skilton MR et al: Lancet (2005); 365(9469):1484–1486
  8. Smith GC et al: Lancet (2001); 357(9273):2002–2006
  9. Irgens HU et al: BMJ (2001); 323(7323):1213–1217
  10. Sattar N, Greer IA: BMJ (2002); 325(7356):157–160
  11. Mosca L et al: J Am Coll Cardiol. (2011);57(12):1404–1423
  12. He S et al: Thromb Haemost. (1999); 81(4):538–542
  13. Chambers JC er al: JAMA (2001); 285(12):1607–1612
  14. Melchiorre K et al: Hypertension (2010); 57(1):85–93
  15. Melchiorre K et al: Hypertension (2011); 58(4):709–715
  16. Verlohren S et al: Hypertension (2017); 69(6):1192–1197

Bildquelle: Adobe Stock/photographee.eu


Korrespondenzadresse


Dr. med. Stefan Verlohren

Priv.-Doz. Dr. med. Stefan Verlohren
Oberarzt
Klinik für Geburtsmedizin
Charité Universitätsmedizin Berlin
CCM
Charitéplatz 1
10117 Berlin
stefan.verlohren@charite.de



Zurück zur Übersicht