Präzisionsonkologie und Molekulare Tumorboards – Konzept und Herausforderungen

Artikel aus Diagnostik im Dialog (Ausgabe 59)

[Medizin] Seit der Entdeckung molekular-zielgerichteter Wirkstoffe konnte die Onkologie in ausgewählten klinischen Situationen teils bahnbrechende therapeutische Erfolge erreichen. In den vergangenen Jahren kamen Tumorgenomanalysen mehr und mehr zum Einsatz, um Patienten Zugang zu molekular-zielgerichteten Behandlungsstrategien zu ermöglichen. Das Potenzial dieser Präzisionsonkologie erscheint weiterhin groß. Es besteht die Hoffnung, mit einem besseren molekularen Verständnis maligner Erkrankungen, dem breiten Einsatz neuer Technologien und der Entwicklung neuer Medikamente dieses Potenzial zum Wohle der Mehrzahl onkologischer Patienten zu erschließen. Die Umsetzung der Präzisionsonkologie in die Versorgungsrealität begegnet allerdings noch erheblichen klinischen und strukturellen Herausforderungen. Beispielsweise erlauben Evidenzlücken oftmals nur individuelle Heilversuche und es fehlen Konzepte, Patienten auch außerhalb großer akademischer Zentren adäquat zu versorgen. Vor diesem Hintergrund spielen molekulare Tumorboards als Wegbereiter für einen harmonisierten und flächendeckenden Einsatz dieses patientenzentrierten Behandlungsansatzes eine wichtige Rolle.

Das Konzept Präzisionsonkologie

Die Begriffe „Personalisierte Medizin“ bzw. „Präzisionsonkologie“ sind unscharf definiert. Zunächst fallen darunter alle Medikamente mit einer molekularen Zielstruktur in Tumorzellen. Parallel zum wachsenden Wissen um die zellulären Grundlagen maligner Erkrankungen und zu neuen technischen Möglichkeiten der Tumorgenomanalyse entwickelt sich eine prägnantere Definition: Zunehmend versteht man unter „Präzisionsonkologie“ die Therapie einer Krebserkrankung auf dem Boden einer molekularen Charakterisierung des individuellen Tumors („Tumorprofiling“). Von diesem Ansatz verspricht man sich eine wirkungsvollere (und nebenwirkungsärmere) Therapie maligner Erkrankungen.1

Beim Konzept der Präzisionsonkologie verlässt die Onkologie häufiger Entitätsgrenzen und konzentriert sich mehr auf (molekulare) Tumorprofile. Daraus resultieren bereits erste Medikamentenzulassungen in den USA:

  • Immuncheckpoint-Inhibitor Pembrolizumab für Patienten mit Tumoren, die eine Mikrosatelliteninstabilität aufweisen.2 Dies war die erste Histologieagnostische Zulassung, basierend auf einem genomischen Marker und ohne formale Zulassungsstudie.
  • Larotrectinib für eine Reihe verschiedener Tumorerkrankungen, die Fusionen in den NTRK*-Genen aufweisen. Besonders beachtenswert: Auch Patienten mit diversen Vortherapien profitierten mit hoher Wahrscheinlichkeit von dem NTRK-Inhibitor.3,4 Diese Studienergebnisse führten zur ersten Zulassung einer zielgerichteten Substanz unabhängig vom Ursprungsort der Krebserkrankung und einzig auf dem Boden einer Gruppe molekularer Alterationen.
  • Weitere Medikamente für molekularstratifizierte kleine Patientengruppen (z. B. RET-Alterationen) befinden sich in klinischen Studien. Ihre Zulassung ist vor dem Hintergrund der oben skizzierten Präzedenzfälle nur eine Frage der Zeit.

Technische Umsetzung

Die Präzisionsonkologie wendet sich von der ausschließlich Histologie-basierten Therapieplanung ab. Dementsprechend sollen prädiktive/prognostische Veränderungen im Tumorgenom identifiziert werden, die im Idealfall unmittelbare therapeutische Konsequenzen haben oder den Einschluss in klinische Studien ermöglichen. Der rasante Fortschritt bei der Hochdurchsatz-Sequenzierung bildet die Voraussetzung für diese erweiterte molekulare Diagnostik. Heutzutage ist Tumorprofiling mit technisch und logistisch hohem, jedoch finanziell und zeitlich vertretbarem Aufwand durchführbar. Sukzessive wandern Analysemethoden aus dem Bereich der (medizinischen) Wissenschaft auch in die klinische Versorgung.

Es existieren verschiedene methodische Möglichkeiten für unterschiedliche (klinische) Settings:

  • Sogenannte Genpanel-Analysen sind bereits häufig in klinische Versorgungsansätze integriert. Dabei wird eine begrenzte Auswahl („Panel“) an Genen (n = 20–500) auf molekulare Veränderungen mit dem Ziel untersucht, prädiktive oder prognostische Aussagen zu treffen. Großer Vorteil ist, dass diese Untersuchungen in der Regel aus dem üblichen FFPE-Material (Formalin-fixiert und in Paraffin eingebettet) erfolgen können und somit ohne zwingend neue Biopsie. Gerade wenn einerseits wenig Biopsiematerial zur Verfügung steht, andererseits aus molekularer Testung aber unmittelbare therapeutische Konsequenz erwächst (z. B. Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom/ NSCLC), sind Panelansätze weit verbreitet und konsekutiven Einzelgenanalysen sowohl technisch als auch ökonomisch überlegen. Allerdings – die Panelsequenzierung liefert nur einen „Schnappschuss“ des Tumorgenoms und dementsprechend nicht alle Informationen. Auch die teils immense Komplexität des Tumorgenoms lässt sich nicht oder nur unzureichend abbilden. Trotz dieser offensichtlichen Nachteile sind Panelsequenzierungen jedoch auf Grund ihrer Verfügbarkeit aktuell das Arbeitspferd der Präzisionsonkologie.
  • Sequenzierung des gesamten kodierenden Genoms (whole exome sequencing) oder Ganzgenomanalysen (whole genome sequencing) sind mit erheblichem logistischen und personellen Mehraufwand verbunden. Trotz des zusätzlichen Informationsgewinns kommen sie daher überwiegend im Rahmen begrenzter Kontingente oder klinischer Studien zum Einsatz.
  • Weitere Untersuchungen (z. B. RNA-Sequenzierung, Analyse des Tumormethyloms und -proteoms) können die Einblicke in das Tumorgenom komplettieren,5 sind aber aktuell größtenteils dem Forschungsbereich zuzuordnen. Eine Ausnahme bildet die Untersuchung des Methyloms bestimmter (kindlicher) Hirntumore, da sich daraus therapeutische Konsequenzen ableiten lassen.6
  • Zukünftig wird auch die Flüssigbiopsie (Liquid Biopsy) zur Detektion zirkulierender Tumor-DNA in Körperflüssigkeiten Bedeutung gewinnen, z. B. wenn bestehendes Biopsiematerial für eine verlässliche Aussage zum aktuellen Mutationsstatus zu alt, eine erneute Gewebeentnahme aber medizinisch nicht vertretbar ist oder vom Patienten abgelehnt wird. In der klinischen Routine wird die Flüssigbiopsie bereits beim NSCLC zum Nachweis einer mutationsvermittelten Resistenzentwicklung erfolgreich eingesetzt. Zukünftige Anwendungsbereiche umfassen sowohl die primäre molekulare Diagnostik als auch das Therapiemonitoring.7-9

Herausforderungen im klinischen Alltag

Neben den z. T. logistischen und technischen Herausforderungen sieht sich die Präzisionsonkologie auch mit einem medizinischen Problem konfrontiert. Ihr Ziel ist eine präzisere und patientenzentriertere Medizin auf dem Boden umfassender Tumorprofile – jedoch fehlt für einen Großteil der Therapieansätze (noch) profunde wissenschaftliche Evidenz.

Dies ist der Fall, da sich individualisierte Therapieansätze aufgrund der seltenen zugrundeliegenden molekularen Alterationen oft nicht oder nur unzureichend in klassischen onkologischen Studien untersuchen lassen.10,11 Dementsprechend erfolgen viele Therapieentscheidungen nach molekularer Tumoranalyse auf Basis von Analogieschlüssen, biologischer Rationale oder kleinen Fallserien. Dabei ist zu beachten, dass dieselbe genomische Alteration im Kontext verschiedener Erkrankungen unterschiedliche Wertigkeit als therapeutisches Target aufweist. Ein Beispiel hierfür ist die BRAF V600E-Mutation, die in der Therapie des malignen Melanoms eine wertvolle Zielstruktur darstellt, während dies beispielsweise beim kolorektalen Karzinom nur bedingt der Fall ist.12 Ein ungerichteter Einsatz zielgerichteter Substanzen ohne therapeutische Zielstruktur, die einen wirklichen Driver für die Tumorerkrankung darstellt, bietet den Patienten keinen medizinischen Vorteil.13

Dagegen zeigen erste Metaanalysen, dass Patienten von zielgerichteter Therapie profitieren, wenn diese auf dem Boden eines starken therapeutischen Targets fußt.14 Aus den Ergebnissen der ersten zwei (schwer miteinander vergleichbaren) prospektiven Studien zum Thema13,15,16 zeichnet sich dennoch übereinstimmend ab, dass für die erfolgreiche Umsetzung der Präzisionsonkologie eine sorgfältige Patientenselektion und der Zugang zu zielgerichteten Medikamenten (im Rahmen von klinischen Studien) von entscheidender Bedeutung sind.

Vor dem Hintergrund fehlender Evidenz bzw. unzureichender Datenlage erfolgt die Therapie auf Basis des Tumorprofils häufig im individuellen Heilversuch („off label“) oder kann nicht umgesetzt werden. Unbedingte Voraussetzung für die erfolgreiche Implementierung der Präzisionsonkologie in die klinische Versorgungsrealität sind daher strukturierte Programme (s. u.) welche in einem klinisch/wissenschaftlichen Setting erlauben, dass die durch ein Tumorprofiling erschlossenen Therapieoptionen konsequent umgesetzt und die Patienten strukturiert nachverfolgt werden.

Molekulare Tumorboards

In den vergangenen Jahren wurden diverse Programme initiiert, um den Zugang der Präzisionsonkologie in die klinische Realität zu fördern. Zentrales Element vieler dieser Bemühungen sind molekulare Tumorboards.1,5 Im Gegensatz zu klassischen, Entitäten-spezifischen Tumorboards handelt es sich in der Regel um erweiterte Expertenmeetings, in denen molekulare Profile (unabhängig von der zugrunde liegenden Tumorerkrankung) diskutiert und – daraus abgeleitet – Therapieoptionen benannt werden. Neben den klassischen Fachdisziplinen und dem Behandlungsteam sind häufig zusätzlich Grundlagenwissenschaftler, Bioinformatiker und Humangenetiker vertreten, um die erhobenen Befunde in ein Gesamtkonzept zu integrieren.

Wenn möglich sollte die empfohlene Therapie im Rahmen einer klinischen Studie erfolgen. Besteht diese Option nicht, müssen die Patienten unbedingt strukturiert nachverfolgt werden. Die Erfassung der Wirksamkeit/Unwirksamkeit molekularzielgerichteter Therapien mittels sog. Realweltdaten (real world data) wird in Zukunft von größter Bedeutung sein, da sich wahrscheinlich nur so die beschriebene Evidenzlücke schließen lässt.17-20 Ferner sind nationale und internationale Bemühungen erforderlich, um die notwendigen Patientenkollektive geordnet zu erfassen.

Weitere Herausforderungen sind die Struktur molekularer Tumorboards und die Basis der klinischen Entscheidungsfindung. Dies wurde kürzlich im Rahmen einer internationalen Befragung deutlich, bei der sich die Wichtung molekularer Alterationen und die Therapieableitungen zwischen akademischen Zentren teils erheblich unterschieden.21 Auch in diesem Zusammenhang ist Harmonisierung notwendig, um die therapeutische Wertigkeit molekularer Alterationen standardisiert erfassen und bewerten zu können. Erste Schritte in diese Richtung sind auf europäischer Ebene bereits erfolgt.22-24

Die logistischen, strukturellen und inhaltlichen Anforderungen für eine konsequente Umsetzung der Präzisionsonkologie sind hoch, sie wird daher (aktuell) vorwiegend an großen akademischen Zentren vorgehalten. Von entscheidender Bedeutung wird sein, alternative Konzepte (z. B. virtuelle Tumorboards) zu entwickeln, um Patienten flächendeckender adäquat mit strukturierten, auf Tumorprofiling basierenden Therapien zu versorgen.

Offen bleibt letztlich auch die Frage, wie der große Aufwand, den ein präzisionsonkologischer Ansatz (Diagnostik, molekulares Tumorboard, Therapie und Follow-up) verursacht, in Zukunft nachhaltig finanziert werden soll.

Ausblick und Zusammenfassung

Vor dem Hintergrund neuer hochwirksamer Medikamente für sehr kleine Patientenkollektive ist der flächendeckende Einsatz von Hochdurchsatzsequenzierungen nur eine Frage der Zeit. Die technischen Voraussetzungen für die Umsetzung präzisionsonkologischer Ansätze werden also zunehmend verfügbar, dagegen ist deren Implementierung in die klinische Realität mit teils erheblichen Hindernissen verbunden. Nichtsdestotrotz ist für uns das Festhalten am eingeschlagenen Weg essenziell, um Strukturen zu schaffen, die möglichst vielen Patienten die Chance eröffnen, von neuartigen Therapiekonzepten zu profitieren.

* NTRK: Neurothophic tropomyosin-related kinases

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