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Prostatakarzinom - diagnostisches Update aus Sicht des Pathologen

Artikel aus Diagnostik im Dialog (Ausgabe 56)

[Medizin – Interview] Prostatakarzinom“ lautet eine der häufigsten Tumordiagnosen bei Männern der westlichen Welt. Im gesetzlichen Früherkennungsprogramm Deutschlands sind digital-rektale Tastuntersuchungen vorgesehen, zusätzlich lassen Männer häufig ihren PSA-Wert testen. Nicht zuletzt aufgrund dieser Untersuchungen steigt die Anzahl positiver Befunde. Nach einem zumindest verdächtigen Ergebnis der Tastuntersuchung und/oder des PSA-Werts stellen sich für das weitere Patientenmanagement grundlegende entscheidende Fragen: Handelt es sich um ein Prostatakarzinom (Diagnosesicherung) und falls ja, welcher Verlauf ist im individuellen Fall zu erwarten (Prognose)? „Diagnostik im Dialog“ fragte Prof. Sven Perner, Direktor der Pathologie am Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck und der Pathologie am Leibniz Lungenzentrum Borstel, welche Antworten die Pathologie heute liefern kann und wo noch diagnostische Lücken bestehen.

Herr Professor Perner, welche Parameter kommen üblicherweise in der Pathologie zur Diagnosesicherung eines Prostatakarzinoms zum Einsatz und welche spezifischen Informationen liefern Sie dem behandelnden Arzt?

Prof. Sven Perner

Prof. Perner: In der Regel erhalten Pathologen bei klinischem Verdacht auf Prostatakarzinom 10–12 Stanzbiopsien aus der Prostata, die transrektal entnommen werden und optional darüber hinaus gezielte Stanzbiopsien aus Regionen, die im MRT auffällig waren. Diese Stanzbiopsien, bei denen es sich um dünne Gewebszylinder handelt, werden gewebsschonend nach einem standardisierten Protokoll aufgearbeitet. Ziel ist es, möglichst viel Gewebe auch für Zusatzuntersuchungen wie die Immunhistochemie zu asservieren.

Die Grundlage einer jeden Tumordiagnose stellt das mit Hämatoxylin und Eosin (HE) gefärbte Schnittpräparat dar. Hier sind häufig schon in der Übersicht infiltrierende Drüsen eines Karzinoms klar zu erkennen, die die normale Architektur der Prostata verändern. In diesen Fällen erhält der behandelnde Urologe meist noch am selben Tag eine Rückmeldung, dass ein Prostatakarzinom vorliegt. Schwieriger wird es, wenn nur wenige suspekte Drüsen in den Prostatastanzzylindern auffallen. Dann ist die Immunhistochemie gefragt, die gezielt die Expression linienspezifischer Proteine untersucht.

Eines der wesentlichen Merkmale eines Prostatakarzinoms ist der Verlust der Basalzellen, was im HE-Schnitt häufig nicht gut erkennbar ist. Hier helfen immunhistochemische Basalzellmarker weiter, bewährt in der alltäglichen Praxis haben sich z. B. p63, p40 oder 34ßE12. Sie werden häufig mit einem Marker kombiniert, der das Zytoplasma neoplastischer Drüsen spezifisch anfärbt (i.d.R. AMACR/p504s). Diese Markerkombination lässt sich in einer Doppelfärbung an einem Schnittpräparat gewebssparend verwenden. Wir selbst führen die Färbung der Basalzellen und des neoplastischen Epithels als Doppelfärbung mit zwei verschiedenen Chromagenen durch. Der Basalzell-Cocktail detektiert Keratine und p63 in den Basalzellen in Braun. p504s der Prostatakarzinom- Zellen wird rot angefärbt (Abb. 1).

Prostatakarzinom mit zytoplasmatischer Expression von p504s (Prostatakarzinomzellen bei gleichzeitigem Verlust der Basalzellen

Lassen Sie uns bei der Doppelfärbung nachfragen. Welche Vorteile sehen Sie in dieser Variante gegenüber der Einzelfärbung?

Prof. Perner: Die Doppelfärbung erweist sich gerade bei Prostatastanzzylindern als Vorteil, denn die oft sehr kleinen, suspekten Drüsen können so auf einem Schnitt im direkten Vergleich begutachtet werden. Zwei Einzelfärbungen bergen das Risiko, dass suspekte Drüsen auf dem nächsten Schnitt nicht mehr nachweisbar sind. Ein weiterer Nutzen, den wir insbesondere beim Lungenkarzinom kennen, ist die Asservierung von Gewebe für zusätzliche prognostische und prädiktive molekularpathologische Untersuchungen. Das heißt: je geringer der Verbrauch von Gewebe in der initialen Diagnostik desto geringer die Notwendigkeit einer Re-Biopsie. Zwar spielt dieser Aspekt beim Prostatakarzinom in der alltäglichen Diagnostik noch keine große Rolle, angesichts der langen Krankheitsverläufe gehen wir aber davon aus, dass uns in naher Zukunft immer mehr Anforderungen von gewebsbasierten Biomarker am stanzbioptischen Material – auch am bereits archivierten Gewebe – erreichen werden.

Was unterscheidet Ihrer Erfahrung nach den Roche-Klon p504 (SP116) von entsprechenden Produkten anderer Anbieter?

Prof. Perner: Unsere bisher durchgeführten Färbungen vermitteln den Eindruck, dass hiermit benigne Drüsen weniger häufig falsch positiv und auch spezifischer für AMACR sind. Für eine belastbare Statistik haben wir noch nicht ausreichend Fälle vergleichend untersucht. Sofern sich bei der routinemäßigen Anwendung der Eindruck von weniger falsch-positiven Befunden in benignen Veränderungen wie Atrophie etc. bestätigt, könnte das auch ein Argument für die Einsendergewinnung sein.

Wie beurteilen Sie die derzeitigen Möglichkeiten der Pathologie zur Diagnosesicherung eines Prostatakarzinoms? Sehen Sie hier noch entscheidende diagnostische oder methodische Lücken?

Prof. Perner: Unsere derzeitigen Möglichkeiten sind schon sehr gut ausgebaut. Wir und andere Pathologien haben die Prostatakarzinomdiagnostik in den letzten Jahren stark optimiert. Die Verbesserung der Diagnostik bleibt aber Gegenstand der Forschung. Bei jedem Gen, dessen Expression wir in der Forschung untersuchen, denken wir immer auch an seine Eignung, das klinische Management zu präzisieren.

Die Feststellung der Dignität eines Befundes nach positivem Screening ist der erste wichtige Schritt für das Patientenmanagement. Wie ist es aktuell um prognostische Marker bestellt, also Parameter, die den individuellen klinischen Krankheitsverlauf vorhersagen und evtl. auch ein Therapiemonitoring ermöglichen können?

Prof. Perner: Im Gegensatz zu vielen anderen soliden Tumoren, wie z. B. dem Pankreaskarzinom mit rapidem Verlauf und durchweg schlechter Prognose, sind viele Prostatakarzinome auch unbehandelt nicht letal. Man unterscheidet zwischen den seltenen signifikanten Prostatakarzinomen mit aggressivem Krankheitsverlauf und den viel häufigeren insignifikanten Prostatatumoren, welche erst nach vielen Jahren oder gar nicht klinisch in Erscheinung treten (Abb. 2). Patienten mit einer insignifikanten Erkrankung sterben eher mit, als an einem Prostatakarzinom. Mehr als 90 % aller Patienten mit der Diagnose Prostatakarzinom überleben ihre Erkrankung.

Deshalb wird heutzutage eine zurückhaltende Therapie bevorzugt. Beispielsweise kann bei einer bestimmten Konstellation (unter anderem Gleason-Score* < 6, nicht mehr als zwei Stanzen befallen) neben den klassischen Therapieverfahren (Operation, Strahlentherapie) auch ein aktiv abwartendes Vorgehen mit wiederholten Stanzbiopsien zum Zuge kommen.

Der Gleason-Score ist ein sehr guter prognostischer Indikator und wird durch den Pathologen sorgfältig anhand aktuell gültiger Klassifikationen erstellt. Zusätzlich ist seit 2016 die Vergabe einer sog. „Grade Group“ vorgesehen, die mit dem krankheitsspezifischen Gesamtüberleben des Patienten korreliert: je höher die Grade Group, desto schlechter das Gesamtüberleben. Auch viele Gene wurden im Rahmen von wissenschaftlichen Studien auf ihre Eignung als Prognosemarker hin untersucht.

Man muss konstatieren: Jenseits der traditionellen Marker wie Gleason-Score, Tumorstadium oder Lymphknotenbefall konnten sich molekulare Biomarker zur Abschätzung der Prognose bislang nicht durchsetzen. So ist z. B. die diesbezügliche Bedeutung der TMPRSS2-ERG-Genfusion – mit ca. 50 % die häufigste molekulare Veränderung im Prostatakarzinom – immer noch unklar. Natürlich forschen wir an präzisen Biomarkern, um besser zwischen signifikanten und insignifikanten Prostatakarzinomen unterscheiden zu können. Ziel ist weiterhin, einerseits Patienten mit insignifikanten Tumoren eine Übertherapie mit entsprechenden Nebenwirkungen zu ersparen und andererseits, Patienten mit hohem Mortalitätsrisiko zu identifizieren. Letztere könnten von einer intensivierten Therapie und/oder Überwachung profitieren.

Prostatakarzinome mit unterschiedlichem klinischem Verlauf

Die Möglichkeiten zur Abschätzung der Tumorprogression sind also derzeit limitiert. Wie bewerten Sie mit Ihrer besonderen Expertise für die Prostatapathologie das diesbezügliche Potential künftiger Parameter? Welche Marker und Methoden zeigen sich in der Forschung als vielversprechende Kandidaten, um die für Patienten und Ärzte belastende Situation zu verbessern?

Prof. Perner: Hier liegt die Hoffnung auf einer breiten Implementierung von NGS-Technologien, also von Methoden zur Hoch-Durchsatz- Analyse molekularer Veränderungen in der DNA und RNA des Tumorgewebes. Potentiell lassen sich damit zukünftig nicht nur prognostische Marker identifizieren, sondern auch molekulare Veränderungen, die therapeutisch nutzbar sind. Beispielsweise kann der Verlust von PTEN**, welches den wichtigen PI3K-AKT-mTor-Signalweg steuert, signifikante von indolenten Tumoren unterscheiden. Dies ist wichtig für die Abschätzung der Prognose des lokalisierten Prostatakarzinoms. Gleichzeitig kann dieser Signalweg auch gezielt therapeutisch beeinflusst werden und damit das therapeutische Arsenal für Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten Prostatakarzinomen erweitern.

Unsere Arbeitsgruppe untersucht bestimmte Veränderungen im Mediator-Komplex*** auf ihr prognostisches Potential. Wir konnten zeigen, dass die Untereinheit MED15 in fortgeschrittenen, kastrationsresistenten Tumoren überexprimiert ist und mit dem klinischen Verlauf korreliert. Spannend sind auch Entwicklungen von prädiktiven Biomarkern in „liquid biopsies“, wo beispielsweise der Nachweis der Androgenrezeptor-Splicevariante AR-V7 in zirkulierenden Tumorzellen ein schlechteres Ansprechen auf eine antiandrogene Therapie mit neueren Medikamenten wie Enzalutamid und Arbirateron vorhersagt.

Ich glaube, wir sind auf einem guten Weg, auch die Prognose von Patienten mit Prostatakarzinom zu präzisieren. Es wird allerdings noch einige Jahre dauern, bis entsprechende Biomarker technisch und klinisch für die Routinediagnostik validiert sind.


* Gleason-Score: Dient der histologischen Beurteilung der Drüsenmorphologie der Prostata. Drüsenformationen werden bewertet und einem bestimmten Grad zugeordnet. Je höher der Wert, desto höher ist der Grad der Entdifferenzierung.

** PTEN: Phosphatase, die in zelluläre Signalwege eingreift. Als Tumorsuppressor hemmt sie physiologischerweise die Zellprofileration. Mutationen am PTEN-Gen führen zu unkontrollierter Zellvermehrung.

*** Mediator-Komplex: Multiprotein-Komplex in allen eukaryontischen Zellen, der als transkriptionaler Cofaktor fungiert.


Korrespondenzadresse


Prof. Dr. med. Sven Perner
Direktor der Pathologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Lübeck und
Forschungszentrum Borstel,
Leibniz Lungenzentrum
Ratzeburger Allee 160 (Haus 50)
23538 Lübeck
sven.perner@uksh.de
sperner@fz-borstel.de



Bildquelle Teaser: shutterstock/Ruslan Guzov


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