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Risikoschwangerschaften besser betreuen – Kasuistiken zum Umgang mit den Präeklampsiemarkern

Artikel aus Diagnostik im Dialog (Ausgabe 55)

Meltem Noori, Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Ludwigsburg

[Medizin] Die Präeklampsie (PE) verursacht in Deutschland 10–15 % der Todesfälle bei Müttern. Ätiologie und Pathogenese sind multifaktoriell, bekannt sind immunologische, vaskuläre und genetische Effekte, welche die plazentare Expression von anti-angiogenem sFlt-1* und pro-angiogenem PlGF* beeinflussen.1-3 Das Gleichgewicht dieser gefäßaktiven Substanzen (Abb. 1) ist für die ausreichende Versorgung des Feten essentiell, ihre Dysbalance (Abb. 2) führt zu plazentarer Minderperfusion.4 Die üblichen Symptome der PE, Hypertonie und Proteinurie, sind Folge einer maternalen Endothelaktivierung bzw. Dysfunktion.4-6 Die herkömmliche Diagnostik schafft oftmals keine präzise – klinisch jedoch relevante – Abgrenzung der PE zu anderen hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen (Infokasten). Drei Fallbeispiele aus unserem Haus beschreiben das hilfreiche Potential der Biomarker sFlt-1 und PlGF bzw. des sFlt-1/PlGF-Quotienten sowohl zur (Differential-)Diagnose als auch für die Prognose einer PE.

Heutiger Standard der klinischen PE-Diagnostik sind Blutdruckmessung und Untersuchung auf Proteinurie, kombiniert mit der Anamnese auf Risikofaktoren (z. B. Adipositas, stattgehabte PE in früherer Schwangerschaft, Diabetes, fortgeschrittenes mütterliches Alter, Mehrlingsschwangerschaften).7-9 Dies jedoch spiegelt die Klinik der PE unzureichend wider und erlaubt im Einzelfall keine Prognose zur Krankheitsdynamik.1

Heute wissen wir, dass die Dysbalance der angiogenen Faktoren eine PE verursacht und dass eine präeklamptische Plazenta bereits Wochen vor der klinischen Manifestation der Erkrankung enorme Mengen sFlt-1 exprimiert.5,10-13 Dies wiederum erhöht den sFlt-1/PIGF-Quotienten deutlich (Tab. 1). Das Monitoring dieses Quotienten unterstützt ein verbessertes Patientenmanagement. (Unnötige) Hospitalisierungen von Schwangeren sowie ungerechtfertigte iatrogene Frühgeburten lassen sich reduzieren.14

Abbildung 1 und 2

Klare Diagnose bei unklaren Symptomen

Auf Anraten ihres Gynäkologen, der im Rahmen der Schwangerschaftsvorsorge eine Proteinurie und Beinödeme diagnostiziert hatte, stellte sich am 23.01.2018 eine 31-jährige Erstgravida in der 32.+5 SSW bei uns im Notdienst vor. Die Anamnese war blande, der Schwangerschaftsverlauf bis auf die letzten Tage, in denen sich zunehmende Beinödeme und das subjektive Gefühl einer verminderten Urinausscheidung entwickelten, unauffällig. Die Patientin zeigte darüber hinaus keinerlei Symptome wie etwa Kopfschmerzen, Augenflimmern oder Oberbauchschmerzen. Der Blutdruck lag um 120/80 mmHg, im Urin-Stix war Eiweiß 2-fach positiv. Sonographisch sahen wir einen Fetus im Bereich der 14. Perzentile und eine normwertige Fruchtwassermenge, das Kardiotokogramm (CTG) war nach FIGO** unauffällig.

Die in den S1-Leitlinien beschriebenen Parameter des „Gestose-Labors“15 (Tab. 1)  waren im Normbereich, das Ergebnis des ebenfalls empfohlenen sFlt-1/PlGF-Quotienten stand zunächst noch aus. Da die Patientin beschwerdefrei war, wurde sie nach Aufklärung über Prodromalsymptome und dem Hinweis auf die jederzeit mögliche Wiedervorstellung einvernehmlich in die ambulante Betreuung entlassen. Am selben Abend lag das Ergebnis des sFlt-1/PlGF-Quotienten vor: der Wert betrug 176.

Daraufhin haben wir die Patientin zwei Tage später zu Re-Evaluation einbestellt. Sie berichtete neu über steigende Werte beim regelmäßig kontrollierten Blutdruck. Wir konnten die nun vorliegende Hypertonie bestätigen, die mehrfachen Kontrollen lagen im Mittel bei ca. 140/100 mmHg. Im Urin-Stix war Eiweiß jetzt 3-fach positiv. Die nochmalige Sonografie zeigte einen SGA (small for gestational age)-Feten im Bereich der 10. Perzentile mit unauffälligem CTG und normwertiger Fruchtwassermenge. Das herkömmliche „Gestose-Labor“ blieb bis auf einen erhöhten Eiweißwert im Urin normwertig, der sFlt-1/PlGF-Quotient allerdings persistierte bei 166.

Basierend auf unseren Befunden haben wir die Patientin sofort mit der Diagnose „PE mit SGA in der 33.+0 SSW“ stationär aufgenommen. Die feto-maternale Überwachung beinhaltete

  • tägliche Gewichtskontrolle,
  • regelmäßige Blutdruckmessungen,
  • Flüssigkeits-Bilanzierung der Patientin,
  • regelmäßige Kontrollen des „Gestose-Labors“, inklusive Präeklampsiemarker,
  • die in unserer Klinik übliche Eklampsieprophylaxe per Magnesiumsulfat-Infusion.

Wir starteten eine antihypertensive Behandlung mit α-Methyldopa. Die RDS-Prophylaxe (Respiratory Distress Syndrome) wurde bei drohender Frühgeburtlichkeit mit 2 x 12 mg Dexamethason im Abstand von 24 Stunden durchgeführt. Außerdem haben wir die Kinderklinik über die Aufnahme der präeklamptischen Schwangeren informiert.

Unter den genannten Maßnahmen blieb der Blutdruck stabil (Mittelwert 130/90 mmHg), jedoch nahmen die Ödeme an den Extremitäten außerordentlich zu. Die Patientin zeigte eine Negativbilanz (d. h. reduzierte Flüssigkeitsausscheidung), neurologisch waren die Reflexe erhöht und sie berichtete von steigendem Unwohlsein und innerer Unruhe. Der Befund des mehrfach kontrollierten „Gestose-Labors“ war stets unverändert, d. h im Normbereich, außer dem erhöhten Eiweißwert und dem hohen sFlt-1/PlGF-Quotienten. Wir standen der sich verständlicherweise sorgenden Patientin in ausführlichen Gesprächen zur Verfügung. Bei deutlicher klinischer Verschlechterung entschieden wir uns am 27.01.2018 nach Abschluss der RDS-Prophylaxe zur primären Sectio caesarea in der 33.+2 SSW. Es wurde ein 1680 g schwerer Knabe geboren. Der OP-Verlauf gestaltete sich komplikationslos.

Im postoperativen Verlauf stieg der Blutdruck der Patientin trotz antihypertensiver Therapie und Eklampsieprophylaxe bis auf 180/115 mmHg an. Eine kurzfristige Senkung bei sehr hohen Werten erfolgte durch Nifedipin, parallel wurde die antihypertensive Therapie durch Metoprolol erweitert. Die Patientin wurde schließlich am 02.02.2018 mit Blutdruckwerten um 150/100 mmHg auf eigenen Wunsch und bei Wohlbefinden in die ambulante Betreuung entlassen. Der zuletzt bestimmte sFlt-1/PlGF-Quotient lag bei 53.

Obwohl diese Patientin bei der Erstvorstellung nicht die klassischen Kriterien einer PE erfüllte, betrachteten wir die Bestimmung des sFlt-1/PlGF-Quotienten als klinisch angemessen. Wir sahen uns durch den deutlich pathologischen Wert bestätigt, konnten schnell und präzise die PE-Diagnose sichern und entsprechende Behandlungsmaßnahmen aufsetzen. Die Höhe des Quotienten korrelierte gut mit dem weiteren Krankheitsverlauf der Patientin.

Tabelle 1

Gelungene Differentialdiagnose

Bei einer 36-jährigen Erstgravida waren mehrfach Wachstums- und Dopplerkontrollen beim niedergelassenen Kollegen durchgeführt worden. Wegen des abflachenden Wachstums des Feten wurde der Patientin eine Untersuchung in unserer Klinik angeraten. Sie stellte sich am 25.01.2018 in der 31.+1 SSW bei intrauteriner Wachstumsrestriktion (IUGR) des Feten und einem pathologischen maternalen Doppler vor.

Die Patientin bot mehrere Risikofaktoren: Neben der essentiellen Hypertonie waren das ihre Adipositas (BMI 38,5) und ein diätetisch eingestellter Gestationsdiabetes. Die Familienanamnese war blande. Eine antihypertensive Medikation in der Höchstdosierung (α-Methyldopa und Metoprolol) bestand seit mehreren Wochen. Unter dieser Therapie blieb der Blutdruck stabil um 140/100 mmHg. Die Patientin war im bisherigen  Schwangerschaftsverlauf beschwerdefrei. Sonographisch wurde die IUGR mit einem Schätzgewicht < 3. Perzentile durch uns bestätigt. Der maternale Doppler zeigte eine bilaterale, hochpathologische uterine Perfusion mit Notching (post-systolische Inzisur als Zeichen einer unzureichenden Gefäßweitstellung). Die umbilikale Perfusion (Durchblutung der Nabelschnur) und die Fruchtwassermenge waren unauffällig, ebenso das routinemäßige „Gestose-Labor“. Im Gegensatz dazu war der sFlt-1/PlGF-Quotient mit dem Wert 376 extrem erhöht.

Nach umfassender Aufklärung der Patientin erfolgte ihre stationäre Aufnahme mit der Diagnose „Propfpräeklampsie mit IUGR in der 32. SSW“. Eine primäre Sectio wurde für den 29.01.2018 geplant. Die feto-maternale Überwachung verlief wie oben beschrieben. Die antihypertensive Behandlung blieb unverändert, bei drohender Frühgeburtlichkeit erfolgte die RDS-Prophylaxe mit 2 x 12 mg Dexamethason im Abstand von 24 Stunden. Die CTG-Kontrollen waren stets unauffällig. Der Blutdruck stieg im Verlauf auf Werte um 190/110, er war phasenweise therapierefraktär auf Nifedipin.

Am 28.01.2018 meldete sich die Patientin mit innerer Unruhe, Übelkeit und Oberbauchschmerzen, die Symptomatik nahm im Verlauf des Tages zu. Laborchemisch bestätigte sich der Verdacht auf ein beginnendes HELLP-Syndrom sowohl durch abfallende Thrombozyten von 237 auf 120 x 103/μl, als auch durch die auf das Vierfache der Norm erhöhte ALT und den Anstieg der Laktat-Dehydrogenase (Tab. 1). Aufgrund dieser Entwicklung wurde die primäre Sectio auf den 28.01.18 vorgezogen. Es wurde ein 1210 g schweres Mädchen geboren.

Nach der komplikationslosen Operation verlegten wir die Patientin zur postoperativen Überwachung auf die Intermediate Care Station. Dort wurde die antihypertensive Therapie durch zusätzliche Gabe von Nifedipin Retard Kapsel erweitert. Bereits am nächsten Tag konnte die Patientin bei Wohlbefinden sowie relativ stabilen Blutdruckwerten (ca. 130/70 mmHg) und rückläufigen Laborwerten auf die Normalstation zurückkehren. Der sFlt-1/PlGF-Quotient am 30.01.2018 lag bei 32. Am siebten Tag nach Sectio wurde die Patientin bei Wohlbefinden in die ambulante Weiterbetreuung entlassen. Das Kind entwickelt sich seitdem unauffällig.

Dieser Fall war sehr speziell, da die Patientin klinisch bis auf den erhöhten Blutdruck, der bereits vor der Schwangerschaft bestand, keinerlei Symptome zeigte. Zum Zeitpunkt der Vorstellung ließ sich dopplersonographisch nicht sicher ausschließen, dass die IUGR nicht Folge der ausgeprägten antihypertensiven Behandlung war. Da die Patientin zusätzlich zu anamnestischen Risikofaktoren (Adipositas und chronische Hypertonie) auch schwangerschaftsassoziierte Präeklampsie-Risiken (sonografisch darstellbare Durchblutungsstörungen der Arteria uterina sowie Gestationsdiabetes) bot, haben wir das routinemäßige „Gestose-Labor“ um die Bestimmung des sFlt-1/PlGF-Quotienten ergänzt.

Mit dem Wissen, dass dieser Quotient sowohl bei schwangerschaftsinduzierter als auch bei chronisch vorbestehender Hypertonie stets unter dem Cut-Off von 85 liegt, konnten wir bei einem Wert von 376 sicher von einer Präeklampsie bzw. Propfpräeklampsie ausgehen. Zudem korrelierte der ausgeprägt hohe sFlt-1/PlGF-Quotient mit dem folgenden, rasanten Krankheitsverlauf. Auch in diesem Fall unterstützte uns die Kenntnis des sFlt-1/PlGF-Quotienten sowohl bei der präzisen Diagnose als auch der Prognoseabschätzung der Patientin.

Beruhigender, sicherer Ausschluss

Eine 29-jährige Frau stellte sich am 16.05.2017 in der 23.+1 SSW ihrer zweiten Schwangerschaft bei uns zur Dopplerkontrolle vor. In der ersten Schwangerschaft 2014 hatte sie eine schwere PE entwickelt mit vorzeitiger Lösung der Plazenta und Notsecio in der 37.+6 SSW. Die weitere Anamnese war unauffällig. Aufgrund ihrer Vorgeschichte war die Patientin in der aktuellen Schwangerschaft extrem besorgt, obwohl sich der bisherige Verlauf ohne Probleme gestaltete. Bis zur 12. SSW hatte sie Acetylsalicylsäure 100 eingenommen. Der zu Hause regelmäßig gemessene Blutdruck war unauffällig aufgelistet, gleiches traf für die Urinbefunde im Mutterpass zu. Die Dopplersonographie war am Tag der Vorstellung maternal und fetal ohne Befund, ebenso die Plazenta und die Fruchtwassermenge. Der Fetus zeigte sich zeitgerecht entwickelt. Das „Gestose-Labor“ war normwertig, der sFlt-1/PlGF-Quotient, den wir aufgrund ihrer Vorgeschichte gemessen haben, betrug 10,4.

Fünf Wochen später (28.+3 SSW) kam die Patientin auf eigenen Wunsch zu einer ersten und nach weiteren drei Wochen (31.+3 SSW) zu einer zweiten Wiedervorstellung zu uns. Sämtliche klinischen und laborchemischen Parameter waren unverändert im Normbereich. Der sFlt-1/PlGF-Quotient betrug 9,2 bzw. 6,2.

Die letzte Kontrolle wurde für den 21.08.2017 festgelegt. An diesem Tag war die Patientin in der 37.+0 SSW und hatte leichte Senkwehen. Auch dieses Mal blieben alle Untersuchungen unauffällig (sFlt-1/PlGF-Quotient 30,4). Die unter den Senkwehen aufkommenden Ängste der Patientin veranlassten uns jedoch, die bereits geplante Sectio caesarea, noch am selben Abend durchzuführen. Es wurde ein vitales, 3100 g schweres Mädchen geboren, operativer und postoperativer Verlauf gestalteten sich für Mutter und Kind problemlos.

Der kontinuierlich niedrige sFlt-1/PlGF-Quotient zeigte sich hier als verlässlicher Parameter zum Ausschluss einer PE und eines HELLP-Syndroms bei bestehender Risikoschwangerschaft (PE 2014). Zusammen mit der intensivierten Betreuung und Überwachung der Schwangeren konnten die Präeklampsiemarker auch einen klinisch adäquaten Beitrag zu Beruhigung der enorm besorgten Patientin leisten.

Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen

Chronische Hypertonie: besteht bereits präkonzeptionell oder wird in der ersten Schwangerschaftshälfte (≤ 20. SSW) diagnostiziert.

Schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (SIH): Auftreten von Blutdruckwerten ≥ 140/90 mmHg ohne Proteinurie nach der abgeschlossenen 20. SSW bei einer zuvor normotensiven Schwangeren.

Präeklampsie: manifestiert sich klinisch ebenfalls ab der 20. SSW. Neben der Hypertonie (≥ 140/90 mmHg) ist die Proteinurie (≥ 300  mg/24 Std. oder ≥ 30 mg/mmol Protein/Kreatinin-Quotient im Spontanurin) maßgebend. Zeitpunkt des Auftretens und Schweregrad der PE besitzen ausgeprägte prognostische Relevanz für das Schwangerschaftsoutcome.

Propfpräeklampsie: zusätzliches Auftreten oder Zunahme einer Proteinurie oder Entwicklung einer Präeklampsie nach der 20. SSW bei bereits präkonzeptionell bestehender Hypertonie.

Unverzichtbar in der Perinatologie

Insbesondere bei Risikoschwangeren gehören die Präeklampsiemarker in unserer Klinik zum diagnostischen Standardrepertoire. Der spezifische sFlt-1/PlGF-Quotient ermöglicht uns, eine PE frühzeitig und präzise zu erkennen bzw. ein entsprechendes Risiko abzuschätzen – auch bei Unauffälligkeit weiterer klinischer oder laborchemischer Parameter. Die Höhe des Wertes liefert uns darüber hinaus eine Aussage zur Verlaufsdynamik.

Wir setzen den sFlt-1/PlGF-Quotienten zur differentialdiagnostischen Abgrenzung der hypertensiven Erkrankungen in der Schwangerschaft ein. Darüber hinaus nutzen wir ihn erfolgreich zur Überwachung unserer präeklamptischen Patientinnen, um perinatale Mortalität und Morbidität für Mutter und Fetus reduzieren zu können. Letztendlich gewährleisten uns diese Biomarker eine optimale Betreuung der Risikoschwangeren. Deshalb sind sie in der Perinatologie  für uns unverzichtbar geworden.

* sFlt-1: soluble fms-like Tyrosinkinase-1; PlGF: placental growth factor

** FIGO: Fédération Internationale de Gynécologie et d'Obstétrique. FIGO-Leitlinien beinhalten Kriterien zur standardisierten Interpretation des CTG (simultane Aufzeichnung der Herzschlagfrequenz des ungeborenen Kindes und der Wehentätigkeit der werdenden Mutter)

Literatur

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  7. Duckit K et al: BMJ (2005); 330:565
  8. NICE clinical guideline 107; August 2010, London: RCOG Press
  9. ACOG Task Force on Hypertension in Pregnancy: Obstet Gynecol (2013); 122:1122-1131
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  11. Hertig A et al: Clin Chem (2004); 50(9):1702-1703
  12. McKeeman GC et al: Am J Obstet Gynecol (2004); 191(4):1240-1246
  13. Chaiworapongsa T et al: J Matern Fetal Neonatal Med (2005); 17(1):3-18
  14. Schlembach D et al: Frauenarzt (2015):858-865
  15. 015/018 – S1-Leitlinie: Diagnostik und Therapie hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen aktueller Stand: 12/2013

Bildquelle: Adobe Stock/Tomsickova


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