Tuberkulose in Deutschland

Artikel aus Diagnostik im Dialog (Ausgabe 59)

[Medizin] Mit 1,7 Millionen Todesfällen pro Jahr gehört die Tuberkulose zu den zehn häufigsten Todesursachen weltweit. Sie steht aktuell hoch auf der politischen Agenda. Auch in Deutschland ist die Erkrankung trotz moderner, flächendeckend verfügbarer Diagnostik und sehr guter Behandlungsmöglichkeiten weiterhin von Bedeutung. Besonders Erreger mit einer Resistenz gegenüber dem Erstlinienantibiotikum Rifampicin stellen betreuende Ärzte vor große Herausforderungen. Darüber hinaus gewinnt die latente Infektion mit Tuberkuloseerregern nicht zuletzt durch den zunehmenden Einsatz von Biologika wie TNF-alpha-Blockern an Bedeutung. Neben den Tuberkuloseerregen spielen einige nichttuberkulöse Mykobakterien beispielsweise wegen ihrer intrinsischen Resistenz gegenüber üblichen Antibiotika klinisch eine ernstzunehmende Rolle. Molekularbiologische Diagnostikverfahren helfen, Erreger rasch zu identifizieren und resistenzvermittelnde Mutationen in deren Erbgut früher zu erkennen als kulturbasierte Testmethoden. Dadurch ergibt sich ein deutlicher Zeitgewinn im Hinblick auf die Sicherung der Diagnose und die Einleitung einer wirksamen antimykobakteriellen Kombinationstherapie.

Epidemiologische Situation

Im Jahr 2017 wurden in Deutschland 5486 Tuberkulose-Fälle gemeldet, entsprechend einer Inzidenz von 6,7 Erkrankungen pro 100 000 Einwohnern. Vorausgegangen war ein kontinuierlicher Rückgang der Meldezahlen in den Jahren 2002 bis 2012, gefolgt von einer zunächst leichten (2013, 2014) und dann deutlichen Zunahme im Jahr 2015. Nach weitgehend unveränderter epidemiologischer Situation im Jahr 2016 waren die Erkrankungszahlen 2017 erstmals wieder rückläufig aber weiterhin auf einem erhöhten Niveau (Abb. 1).

Zeitlicher Verlauf (2002–2017) der Tuberkulose-Inzidenz in Deutschland

Die vermehrt registrierten Erkrankungszahlen seit 2015 stehen auch in Zusammenhang mit der gesetzlich vorgeschriebenen aktiven Fallfindung bei Flüchtlingen und Asylsuchenden nach §36 Infektionsschutzgesetz (10,5 % aller Neudiagnosen). Der Anteil der durch Umgebungsuntersuchungen nachgewiesenen Neuerkrankungen lag 2017 bei 6,0 % (280 Fälle). Er ist insbesondere bei Kindern anhaltend hoch (48,3 %). Festzuhalten bleibt jedoch auch, dass etwa vier von fünf Tuberkulosefällen in Deutschland nach wie vor durch passive Fallfindung entdeckt werden, also durch die Abklärung tuberkuloseverdächtiger Symptome.

Abb. 2 zeigt die Zahl der gemeldeten Tuberkulose- Erkrankungen pro 100 000 Einwohner im Jahr 2017 nach Alter und Geschlecht. Wie in den vergangenen Jahren erkrankten männliche Personen häufiger (67,4 %). Die Altersverteilung bei deutschen und ausländischen Staatsbürgern weist deutliche Unterschiede auf. Bei ausländischen Staatsangehörigen sind vor allem junge Erwachsene zwischen 15 und 29 Jahren betroffen, das Maximum liegt bei den 15 bis 19-Jährigen (Inzidenz 104,2). Demgegenüber steigen die Erkrankungsfälle bei Deutschen erst ab einem Alter von 20 Jahren (Inzidenz 1,6) langsam an und erreichen bei den > 79-Jährigen ihr Maximum (Inzidenz 5,6). Dieser Unterschied spiegelt sich im Altersmedian der Erkrankung wider: 27 Jahre bei ausländischer vs. 60 Jahre bei deutscher Staatsangehörigkeit. Insgesamt ist die Inzidenz der Tuberkulose in der ausländischen Bevölkerung etwa 18-fach höher als bei deutschen Staatsangehörigen.

Tuberkulose-Inzidenz 2017 in Deutschland nach Alter und Geschlecht

Im Jahr 2017 erkrankten 238 Kinder und Jugendliche unter 15 Jahren (4 % mehr als im Vorjahr) an einer Tuberkulose. Dies entspricht einer Inzidenz von 2,2 Erkrankungen pro 100 000 Kinder. Besonders bei jungen Kindern stehen Infektion und Erkrankung häufig in engem zeitlichem Zusammenhang und es zeigen sich vermehrt schwere Krankheitsverläufe. 2017 hatten vier Kinder unter fünf Jahren eine ZNS-Beteiligung (ein Todesfall).

Eine ausführliche Auswertung der Meldedaten liefert der jährliche Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose des Robert- Koch-Instituts.1 Auch die Ausgabe 11/2018 des Epidemiologischen Bulletins berichtet über die aktuelle Situation sowie nationale und internationale Herausforderungen in der Bekämpfung der Tuberkulose.2

Medikamentenresistenzen

Das vermehrte Auftreten medikamentenresistenter Tuberkuloseerreger stellt die globale Gesundheitsversorgung vor erhebliche Herausforderungen. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation (WHO) erkrankten im Jahr 2017 weltweit etwa 558 000 Menschen an einer Tuberkulose mit Resistenz gegenüber Rifampicin, der wirksamsten Erstliniensubstanz (RR-TB)3 und 82 % davon zeigten gleichzeitig eine Resistenz gegenüber Isoniazid (multiresistente Tuberkulose, MDR-TB).

Knapp die Hälfte aller Fälle von MDR-/ RR-TB wurde in drei Ländern registriert: Indien (24 %), China (13 %) sowie in der Russischen Föderation (10 %). Bei circa 8,5 % der MDR-TB Fälle handelte es sich darüber hinaus um eine sogenannte „extensively-drug resistant tuberculosis“ (XDR-TB), verursacht durch Stämme mit weiteren Resistenzen gegenüber Fluorchinolonen und injizierbaren Substanzen (Amikacin, Kanamycin und Capreomycin). Erkrankungen durch diese Erreger benötigen wesentlich komplexere Kombinationstherapien und deutlich längere Behandlungszeiten (18–20 Monate gegenüber 6 Monaten). Insuffiziente Therapien begünstigen eine längere Infektiosität dieser Patienten sowie zusätzliche Resistenzentwicklungen.

In Deutschland lag der Anteil der MDR-TB im Jahr 2017 bei 3,0 % (109 Fälle), außerdem wurden vier Fälle einer XDR-TB im nationalen Meldesystem erfasst. Besonders betroffen sind Menschen aus den ehemaligen Sowjetrepubliken: 19,3 % dieser Kohorte wiesen eine MDR-TB auf – knapp 20 x mehr als Patienten, die in Deutschland und ca. 7,4 x mehr als Patienten, die in anderen Ländern geboren sind.

Die frühe Entdeckung von Medikamentenresistenzen ist für die Gestaltung wirksamer Behandlungsregime von zentraler Bedeutung. Die Erreger des Mycobacterium tuberculosis-Komplexes (MTBK) eignen sich sehr gut für die Abklärung mittels molekulardiagnostischer Techniken, da Resistenzen nahezu ausschließlich durch mutationsbedingte Veränderungen der jeweiligen Zielstrukturen entstehen. Insbesondere bei mikroskopisch positiven Befunden sollte daher, ergänzend zur konventionellen kulturbasierten Diagnostik, die Möglichkeit genutzt werden, durch molekularbiologische Verfahren zeitnah Informationen über eine Rifampicinresistenz und, je nach Test, auch zur Resistenz gegen Isoniazid und weitere Medikamente zu erhalten. Unabhängig davon ist bei jedem diagnostizierten Tuberkulosefall eine kulturelle Isolierung des Erregers anzustreben, um eine phänotypische Resistenztestung und gegebenenfalls Vergleichsanalysen zur Ausbruchsüberwachung durchführen zu können.

Therapie der MDR-TB

Für die Therapie der MDR-TB ergeben sich aktuell wichtige Änderungen, die auf einer kürzlich veröffentlichten neuen Strategie der WHO beruhen:4

  • Für die meisten Patienten wird während des gesamten 18- bis 20-monatigen Behandlungszeitraums ein vollständig orales Antibiotikaregime empfohlen.
  • Die zur Verfügung stehenden Substanzen wurden neu klassifiziert: Bedaquilin und Linezolid gelten nun neben den neueren Fluorchinolonen (Levofloxacin, Moxifloxacin) als priorisierte Substanzen und sollten regelhaft Bestandteil des therapeutischen Regimes sein. Zusätzlich sollten im Standardfall Clofazimin und Cycloserin als vierte und fünfte Substanz zum Einsatz kommen.
  • Das Aminoglykosid Amikacin gilt nur noch dann als Alternative, wenn eine der oben genannten Substanzen entfallen muss. Die injizierbaren Substanzen Kanamycin und Capreomycin werden nicht länger empfohlen.

Die neue Strategie bringt einige Vorteile mit sich, andere Punkte bleiben problematisch:

  • Die Therapiedauer ist weiterhin sehr lang.
  • Auch ein rein orales Therapieregime kann mit erheblichen Medikamentenunverträglichkeiten einhergehen.
  • Es existieren aktuell keine validen Grenzwerte für die Empfindlichkeitsprüfung von Cycloserin / Terizidon, sodass im Labor keine standardisierte Beurteilung einer Resistenz gegenüber dieser wichtigen Substanz möglich ist.5
  • Besorgniserregend ist zudem das Auftreten erster MTBK-Stämme mit erhöhten minimalen Hemmkonzentrationen gegenüber neuesten Substanzen wie Bedaquilin.

Die Betreuung von Patienten mit MDR-TB erfordert auch in Zukunft detaillierte Kenntnisse über den Erregergenotyp sowie das Zusammenspiel der einzelnen Antibiotika im Rahmen einer Kombinationstherapie. Betroffene Patienten sollten daher weiterhin in spezialisierten Zentren diagnostisch abgeklärt und behandelt werden.

Nicht-tuberkulöse Mykobakterien

Im Gegensatz zu den Erregern der Tuberkulose sind nicht-tuberkulöse Mykobakterien (NTM) in der Öffentlichkeit deutlich weniger präsent und auch wissenschaftlich weitaus schlechter untersucht. Dabei stellen Erkrankungen durch NTM gerade in Ländern mit niedriger Tuberkuloseinzidenz keine Seltenheit dar. Neben dem MTBK existieren über 160 weitere Mykobakterienarten mit sehr unterschiedlicher klinischer Relevanz. Abb. 3 zeigt die relativen Häufigkeiten der im Jahr 2018 am Nationalen Referenzzentrum (NRZ) für Mykobakterien am Forschungszentrum Borstel isolierten Spezies.

Die epidemiologische Situation ist aufgrund der fehlenden Meldepflicht mangelhaft charakterisiert. Studien aus anderen Industrienationen und eigene Erfahrungen am NRZ lassen vermuten, dass die Inzidenz von NTM-Infektionen in Deutschland kaum geringer ist als die der Tuberkulose und tendenziell ansteigt.6,7 Das Spektrum der NTM bedingten Erkrankungen ist vielfältig und reicht von Infektionen des Haut- und Bindegewebes (z. B. durch M. marinum) über Infektionen der Lunge (z. B. durch M. avium oder M. kansasii) bis hin zu schweren generalisierten Verläufen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. disseminierte M. genavense- und M. xenopi-Infektionen bei HIV-Patienten).

Trotz teils ähnlicher Klinik unterscheiden sich NTM in ihrer Biologie sowohl mit Bezug auf Virulenz- wie auch auf Resistenzdeterminanten klar von den Erregern des MTBK. Dies betrifft insbesondere die sogenannten schnellwachsenden Mykobakterien (kulturelles Wachstum in < 1 Woche), die beispielsweise eine intrinsische Resistenz gegenüber allen in der Tuberkulosetherapie eingesetzten Erstrangmedikamenten aufweisen. Besonders zu erwähnen ist M. abscessus, eine Spezies mit ausgeprägter natürlicher Resistenz gegenüber zahlreichen Antibiotikaklassen. Infektionen durch M. abscessus gelten als sehr schwierig zu behandeln und betreffen in Deutschland typischerweise Patienten mit Mukoviszidose oder strukturellen Lungenerkrankungen wie COPD oder Bronchiektasen.8,9

Ein weiteres Beispiel für die vielfältigen klinischen Manifestationen von NTM-Infektionen ist M. chimaera, eine Spezies aus dem M. avium-/M. intracellulare-Komplex. Nach ersten Berichten aus der Schweiz von schweren systemischen Infektionen im Rahmen kardiochirurgischer Eingriffe, wurde der Erreger auch in Deutschland mit nosokomialen Infektionen im Rahmen von Operationen am offenen Herzen in Verbindung gebracht. Dabei wurden sogenannte „heater-cooler units“ als wahrscheinliche Quelle identifiziert.10,11

Relative Häufigkeit der im Jahr 2018 am Nationalen Referenzzentrum Borstel isolierten, nicht-tuberkulösen Mykobakterienspezies

Schlussbetrachtungen

Tuberkuloseüberwachung und -kontrolle sind nicht nur eine Priorität der öffentlichen Gesundheitsvorsorge in Deutschland. Auch international steht die Tuberkulose so hoch wie nie auf der politischen Agenda: Im Herbst 2018 war sie erstmals Thema in der Generalversammlung der UN. Auch die WHO nimmt sich in mehreren neuen Empfehlungen einer Vielzahl von Fragen zur Diagnostik und Therapie dieser Erkrankung an. Neueste genombasierte Techniken zur Resistenzprüfung und molekularen Surveillance bieten die Chance, das bestmögliche Therapieregime schneller zu identifizieren, weiter zu personalisieren und Übertragungsereignisse mit größtmöglicher Sensitivität zu erfassen.

Atypische Mykobakteriosen sind eine wichtige Differentialdiagnose bei einer Vielzahl von klinischen Bildern, insbesondere bei Patienten mit entsprechender Prädisposition. Ähnlich wie bei der Tuberkulose ermöglichen moderne molekularbiologische Testverfahren auch hier die präzise Erregerdifferenzierung und die molekulare Surveillance. Die Behandlung atypischer Mykobakteriosen erfordert detaillierte Kenntnisse über natürliche und erworbene Resistenzen im nachgewiesen Erregerisolat. Insbesondere schwere Infektionen sollten daher, wie auch die MDR-TB, stets in enger Abstimmung mit Spezialisten durchgeführt werden. Nur so lässt sich das Risiko für die Entstehung weiterer Medikamentenresistenzen minimieren.

Literatur

  1. Robert Koch Institut: Bericht zur Epidemiologie der Tuberkulose in Deutschland für 2017.
    https://www.rki.de/DE/ Content/InfAZ/T/Tuberkulose/Archiv_Berichte_TB_in_Dtl_ tab.html

  2.  Robert Koch Institut: Epidemiologisches Bulletin 11/12 2018.
    https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/ Archiv/2018/Ausgaben/11-12_18.html

  3.  World Health Organisazion. Global tuberculosis report 2018. Geneva, Switzerland; 2017

  4.  World Health Organisazion. Rapid communication: key changes to treatment of multidrug- and rifampicin-resistant tuberculosis (MDR/RR-TB). Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO

  5.  World Health Organisation. Technical report on critical concentrations for TB drug susceptibility testing of medicines used in the treatment of drug-resistant TB. Geneva, Switzerland; 2018

  6.  Lai CC, Tan CK, Chou CH, Hsu HL, Liao CH, Huang YT, et al: Emerg Infect Dis [Internet] (2010 Feb); 16(2):294–6.
    Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 20113563

  7.  Adjemian J, Prevots DR, Gallagher J, Heap K, Gupta R, Griffith D: Ann Am Thorac Soc. (2014)

  8.  Nessar R, Cambau E, Reyrat JM, Murray A, Gicquel B: J Antimicrob Chemother (2012); 67(4):810–8

  9.  Maurer FP, Bruderer VL, Ritter C, Castelberg C, Bloemberg G V., Böttger EC: Antimicrob Agents Chemother [Internet] [cited 2017 Feb 24] (2014 Jul); 58(7):3828–36.
    Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24752273

  10.  van Ingen J, Kohl TA, Kranzer K, Hasse B, Keller PM, Katarzyna Szafrańska A, et al: Lancet Infect Dis [Internet] (2017 Oct); 17(10):1033–41.
    Available from: http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28711585

  11.  Haller S, Höller C, Jacobshagen A, Hamouda O, Abu Sin M, Monnet DL, et al: Euro Surveill [Internet] (2016 Apr 28); 21(17).
    Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 27168588


Korrespondenzadresse


PD Dr. med. Florian P. Maurer

PD Dr. med. Florian P. Maurer
Ärztlicher Leiter Diagnostische
Mykobakteriologie
Nationales Referenzzentrum für Mykobakterien
Forschungszentrum Borstel
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Parkallee 18
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fmaurer@fz-borstel.de


 


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