Labordiagnostische Beurteilung der hGH/IGF-I-Achse

Artikel aus Diagnostik im Dialog (Ausgabe 61)

[Medizin] Wachstumshormon (human growth hormone, hGH) ist ein pulsatil von der Hypophyse sezerniertes Eiweißhormon. Bekannt ist vor allem seine Bedeutung beim Längenwachstum der Kinder, jedoch bleibt hGH auch beim Erwachsenen ein wichtiger Regulator metabolischer Prozesse (Abb. 1). Seine Wirkung im Organismus entfaltet es einerseits direkt über die in vielen Geweben vorhandenen, spezifischen Rezeptoren. Andererseits wird – hauptsächlich in der Leber – unter dem Einfluss von hGH der Insulin-like growth-factor I (IGF-I) gebildet. IGF-I beeinflusst dann seinerseits Proliferation und Stoffwechselprozesse in vielen Geweben („hGH/IGF-1-Achse“) (Abb. 1). hGH-assoziierte Erkrankungen entstehen durch einen Mangel oder einen Exzess des Hormons. Für die biochemische Diagnostik sind neben basalen Bestimmungen zusätzlich hGH-Messungen mittels spezifischer Stimulations- bzw. Suppressionstests nötig. Besonderheiten der physiologischen Regulation sowie der Messtechnik sind zu berücksichtigen. Nur im Kontext methodenspezifischer Entscheidungsgrenzen und Referenzbereiche ist eine klinisch aussagekräftige Diagnostik zu erreichen.

Der klinische Verdacht auf einen hGH-Mangel entsteht in aller Regel im Kindesalter, wenn Verzögerungen beim Längenwachstum bzw. ein manifester Minderwuchs festgestellt werden. Beim Erwachsenen fehlen solche auxologischen Hinweise. Hier wird die hGH/IGF-I-Achse meist im Rahmen der Funktionsdiagnostik bei Hypophysentumoren, nach therapeutischer Bestrahlung des Schädels oder nach Schädel-Hirn-Traumen untersucht.

Auch beim hGH-Exzess unterscheidet sich das klinische Bild je nach Alter der Patienten: Vor dem Schluss der Epiphysenfugen – also vor Abschluss des Längenwachstums – kommt es zu einem überschießenden Längenwachstum (Gigantismus). Erwachsene hingegen entwickeln charakteristische Vergrößerungen der Akren (Hände, Füße, Kinn) sowie der Zunge. Zusätzlich treten Veränderungen im Stoffwechsel und an inneren Organen auf.

Sowohl hGH-Mangel als auch hGH-Exzess sind mit erhöhter Morbidität und Mortalität vergesellschaftet und sollten frühzeitig diagnostiziert werden, um eine adäquate Behandlung zu ermöglichen.

Die Regulation von IGF-1 und hGH

Parameter zur Diagnostik

In der Diagnostik ist fast immer die Messung von hGH und IGF-I erforderlich. hGH wird pulsatil sezerniert, hat in der Zirkulation eine sehr kurze Halbwertszeit (< 20 min) und wird zudem durch Faktoren wie Schlaf oder Stress beeinflusst. Daher hat ein einzelner, zufällig erhobener Wert keine große diagnostische Aussagekraft. Vielmehr sind mehrere Messungen im Rahmen standardisierter Stimulations- oder Suppressionstests nötig.

Bei Verdacht auf hGH-Mangel wird eine Hormonstimulation durchgeführt. Dabei kommen altersabhängig unterschiedliche Tests zum Einsatz:

  • Beim Erwachsenen gelten der Insulin-Hypoglykämie-Test sowie der Growth-Hormone-Releasing-Hormone (GHRH)-Arginin-Test als Goldstandards.
  • Bei Kindern werden häufig auch Gluka­gon, Arginin, Clonidin oder L-Dopa zur Stimulation verwendet.

Seit Kurzem ist auch ein synthetischer Agonist des Growth-Hormone-Secretagogue-Rezeptors verfügbar.

Eine Akromegalie wird über die unzureichende Suppression des Hormons nach oraler Glukosebelastung (meist mit 75 g Glukose) diagnostiziert.

Die Messung des wesentlich stabileren IGF-I erlaubt grundsätzlich eine längerfristige Beurteilung des hGH-Status. Jedoch ist zu berücksichtigen, dass auch viele hGH-unabhängige Faktoren die IGF-I-Konzentration beeinflussen. Insbesondere Mangelernährung, Malabsorptionssyndrome und Niereninsuffizienz vermindern IGF-I, wodurch sich die Werte von Gesunden und Patienten mit hGH-assoziierten Erkrankungen überlappen können. Daher ist für die Diagnosestellung die Messung der hGH-Konzentration weiterhin gefordert.

Vor allem bei Kindern unter drei Jahren sind zudem die IGF-I-Konzentrationen physiologischer Weise sehr niedrig. Abhängig von der Sensitivität des verwendeten Assays kann die Untergrenze des Referenzbereichs unterhalb der Nachweisgrenze liegen, was die Diagnose eines „zu niedrigen“ IGF-I-Wertes unmöglich macht. Daher wird im pädiatrischen Bereich neben IGF-I gerne auch die Messung des wesentlich höher konzentrierten IGF-Bindungsproteins 3 (IGFBP 3) herangezogen. Es wird ebenfalls hGH-abhängig in der Leber gebildet und korreliert gut mit der IGF-I-Konzentration.

Die Bewertung der hGH- und IGF-1-Konzentrationen in den Tests erfolgt traditionell nach bestimmten diagnostischen Entscheidungsgrenzen bzw. Referenzbereichen.

  • Im Kindesalter gilt ein hGH-Mangel als ausgeschlossen, wenn die hGH-Konzentration nach Stimulation über 10 ng/ml ansteigt.
  • Beim Erwachsenen sind niedrigere Grenzen etabliert. Ein schwerer Hormonmangel wird oft mit einem Spitzenwert nach Stimulation von unter 3 ng/ml begründet.
  • Bei Kindern macht ein IGF-I-Wert oberhalb des Medians des Referenzbereichs einen hGH-Mangel sehr unwahrscheinlich, ein normaler IGF-I-Wert schließt einen hGH-Mangel allerdings nicht ganz aus.
  • Insbesondere beim älteren Menschen überlappen sich die IGF-I-Konzentrationen von gesunden Probanden und Patienten mit hGH-Mangel stark.

Heterogene Messwerte der Labortests

Viele der in Publikationen immer wieder kolportierten „traditionellen“ Entscheidungsgrenzen sind nicht nur wegen der biologischen Variabilität, sondern auch aus rein laboranalytischen Gründen kritisch zu betrachten. Heutzutage werden in klinischen Proben fast ausschließlich Immunoassays eingesetzt. Die mit verschiedenen hGH- oder IGF-I-Assays gemessenen Konzentrationen in ein und derselben Probe differieren jedoch erheblich, was sich z. B. in entsprechenden Ringversuchen regelmäßig zeigt. In der Vergangenheit lag der Hauptgrund dafür im Einsatz unterschiedlicher Standards zur Assay-Kalibrierung. Inzwischen folgen die meisten Hersteller, insbesondere der automatisierten Assays, der Empfehlung verschiedener Fachgesellschaften und kalibrieren ihre Tests einheitlich gegen die jeweils aktuellsten rekombinanten Präparationen – derzeit 98/574 für hGH und 02/254 für IGF-I.

Dass weiterhin Diskrepanzen zwischen verschiedenen Assays auftreten, liegt an der molekularen Beschaffenheit der Analyten. hGH ist keine homogene Substanz, sondern eine Mischung unterschiedlicher molekularer Isoformen. Die Hauptisoform ist 22 kD groß, ca. 10–20 % entfallen auf die kleinere 20 kD-Variante. Beide Isoformen zirkulieren nicht nur als Monomere, sondern auch als Homo-und Heterodimere bzw. Homo- und Heteromultimere. Zusätzlich existieren zahlreiche weitere Varianten und Abbauprodukte. Eine hGH-Variante beispielsweise, das sogenannte plazentare Wachstumshormon, wird während der Schwangerschaft in ansteigender Konzentration von der Plazenta sezerniert und ersetzt temporär die hypophysäre Sekretion. Angesichts dieser vielen zirkulierenden Hormonvarianten ist es nicht verwunderlich, dass gerade die neueren monoklonalen Testverfahren in Abhängigkeit von ihrer jeweiligen Antikörperspezifität verschiedene Teilspektren des „Gesamtwachstumshormons“ erkennen und unterschiedliche absolute hGH-Konzentrationen in einer Probe messen.

Beim IGF-I ist es vor allem der potentiell störende Einfluss der Bindungsproteine, der Messergebnisse verschiedener Assays schlecht vergleichbar macht. Zur interferenzfreien Bestimmung der IGF-I-Konzentration ist es daher notwendig, die Bindungsproteine abzutrennen und eine Reaggregation zu vermeiden. Dies gelingt bei unterschiedlichen Assays unterschiedlich gut. Zudem sind die eingesetzten Antikörper je nach Epitop unterschiedlich anfällig für eine Interferenz der Bindungsproteine. Einige Epitope werden von Bindungsproteinen komplett überdeckt, andere nicht.

Laborergebnisse adäquat beurteilen

Aufgrund der massiven Diskrepanzen zwi­schen den Messwerten verschiedener hGH- und IGF-I-Assays müssen Testergebnisse besonders vorsichtig interpretiert werden. Historische Publikationen zu Entscheidungsgrenzen beim hGH – teilweise noch mit kompetitiven Radioimmunoassays unter Verwendung polyklonaler Antiseren ermittelt – sind nicht adäquat, um Ergebnisse moderner Assays korrekt zu beurteilen. Selbiges gilt für die IGF-I-Assays. Hier sind unbedingt methodenspezifische Referenzintervalle nötig, die an ausreichend großen, adäquat charakterisierten Kollektiven erstellt wurden.

Die Qualität methodenspezifischer Entscheidungsgrenzen und Referenzintervalle ist besonders kritisch, weil vom Ergebnis der biochemischen Charakterisierung der hGH/IGF-I-Achse Entscheidungen abhängen, die mit meist lebenslänglichen, teuren und invasiven Therapieoptionen einherge­hen. Die klinischen Fachgesellschaften fordern daher einhellig, dass Labors nur Assays verwenden, für die methodenspezifisch erstellte, transparent publizierte hGH-Entscheidungsgrenzen und IGF-I-Referenzintervalle zur Verfügung stehen. Damit lassen sich Laborergebnisse adäquat beurteilen und Fehldiagnosen vermeiden.

Naturgemäß stoßen solche Vorgaben in der Praxis auf Schwierigkeiten. Umso wichtiger ist es, dass Entscheidungsgrenzen und Referenzbereiche immer wieder kritisch überprüft und durch geeignete Maßnahmen an die jeweils aktuell eingesetzten Assays angepasst werden. Hierfür ist eine enge Kollaboration des Labors mit den behandelnden Klinikern unabdingbar. Eine mit methodenspezifischen Referenzbereichen optimierte Diagnostik ist Voraussetzung für die Identifizierung von hGH-Mangel bzw. Akromegalie. Nur so können Betroffene von den heutigen spezifischen Therapiemöglichkeiten profitieren.


Korrespondenzadresse


Martin Bidlingmaier

Dr. Martin Bidlingmaier
Medizinische Klinik und Poliklinik IV
Klinikum der Universität München
Ziemssenstr. 1
80336 München
martin.bidlingmaier@med.uni-muenchen.de


 


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