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Molekulares Tumor-Profiling


Welche Rolle spielen molekulare Informationen in der Krebstherapie?

Unser Wissen über Krebs hat sich in den letzten Jahren außerordentlich entwickelt. Krebs wird nicht länger als nur eine Krankheit, sondern als eine Anhäufung hunderter von Krankheiten gesehen.

Heute wissen wir mehr über die molekularen Ursachen dieser Krebs- Erkrankungen. Jede einzelne hat einzigartige Charakteristika und ein spezifisches genetisches Profil. Lungenkrebs wurde beispielsweise früher in drei Kategorien unterteilt (NSCLC, SCLC und CA). Heute wissen wir, dass Lungenkrebs basierend auf den molekularen Veränderungen in viele verschiedene molekulare Subtypen weiter unterteilt werden kann.

Wie hat sich die Onkologie dank molekularer Informationen entwickelt?

In den letzten Jahren gab es in der molekularen Grundlagen­forschung einen exponentiellen Fortschritt, um Krankheiten und deren molekularbiologischen Zusammenhänge besser zu verstehen. Ein wichtiger Meilenstein wurde durch die DNA-Sequenzierung erzielt. Sie hat maßgeblich zu dem vertieften Verständnis und der differenzierteren Kategorisierung und Behandlung von Krebs beigetragen.

Mittlerweile konnten sowohl die für die Sequenzierung erforderliche Zeit als auch die Kosten außerordentlich reduziert werden. Eine vollständige genetische Sequenzierung des Genoms einer Person – dies entspricht etwa drei Milliarden DNA-Basenpaaren – kann heute innerhalb weniger Stunden und für den Bruchteil der damaligen Kosten erhalten werden. Möglich wurde dies durch eine Methode, die als Next Generation Sequencing bekannt ist.

Was bedeutet die DNA-Sequenzierung bei der Krebsbehandlung heute?

Mutationen – also Veränderungen in der DNA – können die Entwicklung und das Wachstum von Krebs fördern. Es werden vier verschiedene Klassen von Genomveränderungen, die zu Krebs führen können, unterschieden:
In vielen Fällen ermöglicht dieses Wissen eine zielgerichtete Behandlung und unterstützt eine auf den individuellen Patienten zugeschnittene Therapie mit höherer Wirksamkeit und verbesserter Verträglichkeit.

Welche Tests gibt es?

Um genetische Veränderungen im Tumorgewebe eines Patienten zu erfassen, stehen heute verschiedene Testansätze zur Verfügung. Standard-Tests wie FISH und IHC sowie Hotspot-Panels erkennen in der Regel nur eine oder zwei Arten klinisch relevanter Alterationen.

Testung einzelner Biomarker: Bei IHC und FISH kann die Testung mehrerer genetischer Veränderungen meist nur separat durchgeführt werden, da aufgrund der technischen Bedingungen und biologischen Gegebenheiten eine gleichzeitige Analyse von z.B. Amplifikation und Basenaustausch nicht durchführbar ist. Der klassische ALK-FISH Test kann zum Beispiel nur eine Gentranslokation nachweisen. Ein HER2-FISH Test nur eine Genamplifikation. Hinzu kommt, dass diese Tests meist spezifisch für eine Krebsart sind bzw. für die entsprechenden Tumorentitäten neu validiert werden müssen. Zudem sind gerade komplexe FISH Analysen sehr zeitintensiv und benötigen entsprechende Expertise hinsichtlich ihrer Interpretation.

Hotspottests: Bei dieser Testung werden bei bestimmten Genen vordefinierte bekannte Mutationen bzw. genetische Veränderungen analysiert. Beispielsweise können diese Tests gleichzeitig KRAS- und BRAF-Mutationen in einem Analyseansatz erkennen. Andere wichtige genomische Veränderungen für Krebserkrankungen können bei Hotspottests zum Teil nicht parallel analysiert werden. Mithilfe dieser Tests werden also nicht alle Klassen genomischer Veränderungen erfasst, sondern lediglich die Veränderungen, nach denen gezielt gesucht wurde.

Umfassendes molekulares Tumorprofil: Bei einem umfassenden molekularen Tumorprofil werden alle vier mit Krebs in Verbindung stehenden Klassen von Veränderungen auf hunderten von Genen mittels Next Generation Sequencing analysiert. Daher werden diese Tests häufig als „indikationsübergreifend“ bzw. anwendbar für alle Krebsarten beschrieben. Beim Beispiel Lungenkrebs kann der Test u.a. gleichzeitig Mutationen bei EGFR, RAS, ALK,ROS sowie alle anderen klinisch relevanten Genen (z.B. MET oder mTOR) in einem einzigen Test identifizieren.

Was bedeutet molekulares Tumor-Profiling für die Zukunft?

Durch moderne Methoden, die bei der Generierung von umfasenden molekulare Tumorprofilen helfen, wird eine neue Ära in der personalisierten Medizin eingeleitet. Patienten werden nicht mehr nur allein basierend auf der Lokalisation ihres Tumor stratifiziert,  zusätzlich werden Informationen über die vorliegenden Mutationen in der Tumor DNA in Betracht gezogen. Durch dieses Verfahren kann der Arzt seinem Patienten eine auf die Krebserkrankung abgestimmte individuelle Behandlung ermöglichen Zukünftig können Therapien so noch wirksamer und gleichzeitig verträglicher sein. Außerdem bietet das molekulare Tumor-Profiling die Möglichkeit die Entstehung und das Fortschreiten von Krebs noch besser zu verstehen und neue, zielgerichtete Therapien zu entwickeln.