B-Zell-Therapie bei Multipler Sklerose

Welche Funktionen hat die B-Zelle?

B-Zellen haben über die humorale Abwehr hinaus weitreichende, für die Immunantwort zentrale Funktionen – insbesondere durch ihre vielfältigen Interaktionen mit anderen Immunzellen. Sie können als Antigenpräsentierende Zellen (APC) fungieren und damit u. a. die Aktivität der T-Zellen regulieren.1 B-Zellen treten außerdem als Mediatoren sowohl bei pro- als auch antiinflammatorischen Prozessen auf.1 Sie entstehen im Knochenmark durch Differenzierung aus den Stammzellen: In der Peripherie entwickeln sich die B-Zellen dann nach Antigen-Kontakt und Aktivierung zu spezifischen B-Gedächtniszellen und antikörperbildenden Plasmazellen weiter.

Welche Rolle spielen B-Zellen bei Multipler Sklerose (MS)?

Traditionell wurde die MS lange Zeit als eine mehr oder weniger rein T-Zell-vermittelte Autoimmunerkrankung angesehen, bei der T-Lymphozyten (z. B. CD4+ Helferzellen) die Blut-Hirn-Schranke überwinden und im ZNS eine zerstörerische Entzündungskaskade auslösen, die zu Demyelinisierung und axonalem Verlust führt.2 Einer der jüngeren Forschungserfolge besteht darin, die Rolle der B-Zelle in der MS-Pathophysiologie weiter aufzudecken. So sind B-Zellen weitaus mehr als Antikörper-Produzenten. Sie scheinen in allen MSFormen eine zentrale Rolle, sowohl für die Inflammation als auch die Neurodegeneration und damit für die Krankheitsprogression zu spielen. 3-7

B-Zellen sind unter anderem essenzielle Aktivatoren der T-Zellen.8,9 Darüber hinaus interagieren B- und T-Zellen bidirektional miteinander: T-Zellen setzen ebenfalls Zytokine frei, die ihrerseits wiederum B-Zellen aktivieren.10,11 Durch diese gegenseitige Beeinflussung wird das inflammatorisch getriebene Fortschreiten des Krankheitsprozesses bei MS sowohl durch B- als auch T-Zellen befeuert. Wie die aktivierten T-Zellen gelangen bei MS auch die B-Zellen in das Kompartiment des zentralen Nervensystems (ZNS). B-Zellen lassen sich im Liquor von MS-Patienten in erhöhter Zahl nachweisen, doch sind sie im Liquor von Gesunden selten. 4,12 Erhöhte Konzentrationen an B-Zellen im Liquor korrelieren bei der schubförmig remittierenden MS mit einer verstärkten Krankheitsprogression.12 Die aus Immunglobulinen bestehenden MS-typischen oligoklonalen Banden im Liquor sind ebenfalls ein Hinweis auf die Anwesenheit von B-Zell-Klonen im ZNS. In den ZNS-Läsionen findet sich außerdem ein hohes Aufkommen an B- und T-Zellen.13 Immunologisch werden (mindestens) vier spezifische Funktionen der B-Zellen unterschieden, die auch für die MS eine Rolle spielen (Abb.1):

  • Antigen-Präsentation: B-Gedächtniszellen präsentieren Auto-Antigene und aktivieren dadurch T-Zellen.14,15 Dies kann zu einer überschießenden T-Zell-Antwort führen.7
  • Zytokinproduktion: B-Zellen sezernieren bei MS-Patienten proinflammatorische Zytokine, die T-Zellen und andere Immunzellen aktivieren.14,16 Diese Fehlregulation der Zytokinproduktion führt ebenfalls zu einer überschießenden T-Zell-Antwort.15
  • Autoantikörper-Produktion: B-Zellen produzieren Autoantikörper, die Makrophagen und natürliche Killerzellen aktivieren und zu Gewebeschäden führen.9 Bei > 95 % der MS-Patienten liegen erhöhte Spiegel an Antikörpern im ZNS vor.5
  • Ektopische, lymphoide follikelartige Strukturen (ELFS) können durch B-Zellen gebildet werden.7,9 B-Zellen sammeln sich in den Meningen in Form follikelartiger Strukturen an, die im benachbarten Kortexgewebe zur Aktivierung von Mikrogliazellen, zu lokaler Entzündung und Neuronenverlust zu führen scheinen. Diese ELFS sind u. a. mit einer früher einsetzenden Krankheitsprogression assoziiert. 6,7
MS-PathophysiologieAbbildung 1: Wie B-Zellen die MS-Pathophysiologie beeinflussen

Welches Potenzial hat ein B-Zell-basierter Therapieansatz?

Der heutigen wissenschaftlichen Evidenz zufolge spielen CD20-positive B-Zellen in der Pathophysiologie der MS eine zentrale Rolle. CD20 ist ein Oberflächenmarker, der auf Prä-B-Zellen sowie reifen B-Zellen und B-Gedächtniszellen exprimiert wird – jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, frühen Vorläuferzellen der B-Zelle, und reifen Plasmazellen. 17-21 Die zielgerichtete Therapie gegen CD20-positive B-Zellen könnte deshalb bei der MS einen wirksamen therapeutischen Ansatz eröffnen. Mit der raschen und zielgerichteten Depletion bestimmter, an der Pathophysiologie der MS beteiligter B-Zell-Populationen können weitreichende immunmodulierende Effekte erzielt werden, die den Krankheitsverlauf positiv beeinflussen können.22

Die Wirksamkeit eines B-Zell-basierten Therapieansatzes auf die Kernparameter der MS wurde bereits bestä- tigt.22 Dabei kann ein CD20-positives B-Zell-Targeting die B-Zell-Rekonstitution und das immunologische Langzeitgedächtnis erhalten. 21,23-26

Wie wirkt Ocrelizumab?

Ocrelizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper mit einem spezifischen Wirkmechanismus, der gezielt gegen CD20-positive B-Zellen gerichtet ist. CD20-exprimierende B-Zellen spielen bei den frühen entzündlichen und neurodegenerativen Prozessen der MS eine zentrale Rolle.23,24,27,28 Wie präklinische Studien gezeigt haben, bindet Ocrelizumab an CD20-Oberflächenproteine, die auf bestimmten B-Zellen exprimiert werden, nicht jedoch auf Stammzellen oder Plasmazellen. Dadurch bleiben die Stamm- und Plasmazellen erhalten und somit auch die erworbene humorale Immunität.21,24,27,28 Orcelizumab wirkt hierbei über folgende mögliche Mechanismen (Abb. 2):

  • die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), überwiegend vermittelt durch natürliche Killerzellen (NK),
  • die Antikörper-abhängige zellvermittelte Phagozytose (ADCP), überwiegend vermittelt durch Makrophagen,
  • die Komplement-abhängige Zytolyse (CDC), vermittelt durch die Komplementkaskade sowie die Apoptose über direkte Zytotoxizität durch Ligandenbindung.27,29
OcrelizumabAbbildung 2: Selektiv und gezielt gegen CD20-positive B-Zellen gerichtete Wirkmechanismen von Ocrelizumab ADCC: Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität; CD: Clusters of Differentiation; CDC: Komplement-abhängige Zytolyse; FcyR: Fc-Rezeptoren für Immunglobulin G; mAB: monoclonal Antibodies; MAC: Membrane Attack Complex; NK: Natürliche Killerzelle; Src: Tyrosinkinase Src

Ergebnisse aus Phase-III-Studien zeigen, dass bei Patienten mit schubförmiger MS (RMS) die jährliche Schubrate durch die Therapie mit Ocrelizumab gegenüber hochdosiertem Interferon β-1a signifikant um etwa die Hälfte gesenkt werden konnte (0,16 vs. 0,29; 46 % bzw. 0,16 vs. 0,29;47 %; jeweils p < 0,001 ).30 Der Patientenanteil mit bestätigter Behinderungsprogression über 12 bzw. 24 Wochen war unter Ocrelizumab gegenüber Interferon β-1a signifikant geringer (9,1 % vs. 13,6 %; p < 0,001 bzw. 6,9 % vs. 10,5 %; p = 0,003). 30 Auch bei Patienten mit primär progredienter MS (PPMS), für die in Europa bislang keine zugelassenen Therapien verfügbar sind, erwies sich Ocrelizumab als überlegen gegenüber Placebo.31 Der Anteil der Patienten mit bestätigter Behinderungsprogression über 12 Wochen betrug unter dem Antikörper 32,9 % Backgrounder 4/4 vs. 39,3 % bei Placebo (p = 0,03).31 Der Anteil der Patienten mit einer bestätigten Behinderungsprogression über 24 Wochen betrug 29,6 % vs. 35,7 % bei Placebo (p = 0,04).31 Diese und weitere Ergebnisse aus PhaseIII-Studien waren die Grundlage für die FDA-Zulassung von Ocrelizumab im März 2017. In Verbindung mit dem guten Verträglichkeits- und Sicherheitsprofil von Ocrelizumab könnte die B-Zellgerichtete Therapie damit zukünftig auch in Europa eine innovative und hocheffektive Therapie sowohl für Patienten mit RMS, als auch für Patienten mit PPMS darstellen. Darüber hinaus könnte Ocrelizumab mit dem gezeigten Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil eine mögliche Therapieoption bereits im frühen Verlauf der MS-Erkrankung sein. Durch frühzeitige Intervention kann das Risiko einer Progression der MS und der daraus resultierenden Behinderungszunahme von Beginn an minimiert werden.

Referenzen

  1. Pröbstel AK et al., Int J Mol Sci 2015; 16 (7): 16576-92
  2. Milo R., Autoimmun Rev 2016; 15 (7): 714-8
  3. Edwards JC and Cambridge G., Nat Rev Immunol 2006; 6 (5): 394-403
  4. Frischer JM et al., Brain 2009; 132 (Pt 5): 1175-89
  5. Link H and Huang YM., J Neuroimmunol 2006; 180 (1-2): 17-28
  6. Magliozzi R et al., Ann Neurol 2010; 68 (4): 477-93
  7. Serafini B et al., Brain Pathol 2004; 14 (2): 164-74
  8. Lund FE., Curr Opin Immunol 2008; 20 (3): 332-8
  9. Weber MS et al., Biochim Biophys Acta 2011; 1812 (2): 239-45
  10. Kuchen S et al., J Immunol 2007; 179 (9): 5886-96
  11. Varzaneh FN et al., J Clin Immunol 2014; 34 (5): 524-43
  12. Cepok S et al., Brain 2005; 128 (Pt 7): 1667-76
  13. Frohman EM et al., N Engl J Med 2006; 354 (9): 942-55
  14. Bar-Or A et al., Ann Neurol 2010; 67 (4): 452-61
  15. Crawford A et al., J Immunol 2006; 176 (6): 3498-506
  16. Lisak RP et al., J Neuroimmunol 2012; 246 (1-2): 85-95
  17. Krumbholz M et al., Nat Rev Neurol 2012; 8 (11): 613-23
  18. Loken MR et al., Blood 1987; 70 (5): 1316-24
  19. Stashenko P et al., J Immunol 1980; 125 (4): 1678-85
  20. Tedder TF and Engel P., Immunol Today 1994; 15 (9): 450-4
  21. Hauser SL., Mult Scler 2015; 21 (1): 8-21
  22. Hauser SL et al., N Engl J Med 2008; 358 (7): 676-88
  23. DiLillo DJ et al., J Immunol 2008; 180 (1): 361-71
  24. Genovese MC et al., Arthritis Rheum 2008; 58 (9): 2652-61
  25. Leandro MJ et al., Arthritis Rheum 2006; 54 (2): 613-20
  26. Pescovitz MD., Am J Transplant 2006; 6 (5 Pt 1): 859-66
  27. Klein C et al., MAbs 2013; 5 (1): 22-33
  28. Martin F and Chan AC., Annu Rev Immunol 2006; 24: 467-96
  29. Morschhauser F et al., Ann Oncol 2010; 21 (9): 1870-6
  30. Hauser SL et al., N Engl J Med 2017; 376 (3): 221-34
  31. Montalban X et al., N Engl J Med 2017; 376 (3): 209-20