Der MAPK-Signalweg

Der Signalweg der mitogenaktivierten Proteinkinase (MAPK) spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Genexpression sowie des Wachstums und Überlebens von Zellen.1,2 Eine Veränderung im MAPK-Signalweg kann zu vermehrter oder unkontrollierter Zellproliferation und Apoptoseresistenz führen.2

Die Signalmoleküle Ras, Raf, MEK und ERK sind Bestandteile des MAPK-Signalwegs.

Bei normalen Zellen binden extrazelluläre Wachstumsfaktoren an Rezeptortyrosinkinasen und aktivieren diese, was eine nachgeschaltete Signalkaskade in Gang setzt. Dieser Prozess führt zur Transkription von Genen, die Proteine kodieren. Diese Proteine regulieren wesentliche Zellfunktionen wie Zellwachstum, -proliferation und -differenzierung.1,3

MAPK-Signalweg

 

 

Der MAPK-Signalweg – Ras, Raf, MEK und ERK

Der erste Schritt

Die MAPK-Signalübertragung beginnt mit der Aktivierung des Proteins Ras durch Rezeptortyrosinkinasen.1 Aktiviertes Ras bewirkt, dass Raf-Proteine zur Zellmembran wandern und aktiviert werden.3

Der zweite Schritt

Raf phosphoryliert MEK, eine weitere wichtige Proteinkinase dieses Signalwegs.1-3

Der dritte Schritt

MEK phosphoryliert ERK, welches viele Transkriptionsfaktoren direkt und indirekt aktivieren kann.1,4

Der letzte Schritt

Die Aktivierung dieser Transkriptionsfaktoren durch ERK führt zur Expression von Genen, die die Proliferation und das Überleben von Zellen regulieren.2,4

MAPK-Signalweg

 

 

Was geschieht, wenn die MAPK-Signalübertragung nicht mehr funktioniert?

Eine Fehlregulation der MAPK-Signalübertragung kann durch mehrere Ursachen entstehen, einschließlich einer abnormen Expression oder aktivierender Mutationen entweder in Rezeptoren oder in Genen wie dem BRAF-Gen.2,5

Diese Veränderung wird mit vielen verschiedenen Tumorarten in Verbindung gebracht.

Eine gestörte MAPK-Signalübertragung führt unter Umständen zu5-8

vermehrte oder unkontrollierte Zellproliferation

vermehrter oder unkontrollierter Zellproliferation

Resistenz gegen Apoptose (programmierter Zelltod)

Resistenz gegen Apoptose (programmierter Zelltod)

Resistenz gegen Chemotherapie, Strahlentherapie und zielgerichtete Therapien

Resistenz gegen Chemotherapie, Strahlentherapie und zielgerichtete Therapien

Mutiertes BRAF kann die MAPK-Signalübertragung verändern9

Mutationen im BRAF-Gen können dazu führen, dass BRAF, ein wichtiges Protein im MAPK-Signalweg, onkogen wird.9

Mutiertes BRAF führt zu einer überaktiven nachgeschalteten Signalübertragung durch MEK und ERK.9,10 Bei bestimmten malignen Erkrankungen bedingt die fehlregulierte Signalübertragung, dass die Proliferation und das Überleben der Zellen von Wachstumsfaktoren unabhängig werden und überhand nehmen.2,10

Bei rund 90 % der bekannten BRAF-Mutationen handelt es sich um V600E-Mutationen.

Bei diesen wird Glutaminsäure (E) an Position V600 der Proteinkette durch Valin (V) ersetzt. Andere Varianten dieser Punktmutation führen dazu, dass Glutaminsäure (E) z. B. gegen Lysin (K), Asparaginsäure (D) oder Arginin (R) ausgetauscht wird. Die V600-Punktmutation ermöglicht eine von vorgeschalteten Reizen unabhängige Signalübertragung durch BRAF.

MAPK-Signalweg

 

 

Eine Fehlregulation der MAPK-Signalübertragung wird mit einer Reihe von Tumorarten in Verbindung gebracht2

Da eine Überaktivierung der MAPK-Signalübertragung durch onkogenes BRAF bei mehreren malignen Erkrankungen auftritt, stellt sie ein mögliches therapeutisches Ziel in der Onkologie dar.2 Zu diesen malignen Erkrankungen zählen bestimmte Melanome, papilläre Schilddrüsenkarzinome, seröse Ovarialkarzinome und kolorektale Karzinome.

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Der MAPK-Signalweg spielt eine wichtige Rolle beim metastasierten Melanom10

Die Veränderung von BRAF im MAPK-Signalweg kann eine wichtige Rolle bei der Entstehung des metastasierten Melanoms spielen.10

Onkogene BRAF-Mutationen werden in verschiedenen Stadien des Melanoms beobachtet, was darauf schließen lässt, dass sie während des gesamten klinischen Verlaufs einen Einfluss auf die Tumorprogression und die Metastasierung haben.11,12 Bei rund 50 % der Melanome liegt eine BRAF-Mutation an Position V600 vor, wobei es sich mehrheitlich um V600E-Mutationen handelt.11

Seit der Entdeckung der BRAFV600E-Mutationen im Jahr 2002 haben Wissenschaftler und Kliniker viel über die Rolle des mutierten BRAFV600E gelernt. Dennoch sind viele Fragen noch immer nicht beantwortet und die Forschung geht weiter.13

MAPK-Signalweg

 

 

Gibt es weitere Möglichkeiten, auf den MAPK-Signalweg einzuwirken?

Durch die Inhibition der MAPK-Signalübertragung kann bei verschiedenen Tumorarten das Wachstum gehemmt werden.

Das mutierte BRAF spielt bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich des Melanoms, eine wichtige Rolle und stellt somit ein mögliches therapeutisches Angriffsziel dar.2 Eine Inhibition der Aktivität von onkogenem BRAF kann zu verminderter Proliferation und vermehrtem Absterben von Tumorzellen führen. Auch die Inhibition von MEK kann zur Hemmung des aktivierten BRAF beitragen.10,11

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MAPK-Signalweg

 

 

Referenzen

  1. Knight T, Irving JA. Ras/Raf/MEK/ERK pathway activation in childhood acute lymphoblastic leukemia and its therapeutic targeting. Front Oncol. 2014;4:160.
  2. Santarpia L, Lippman SL, El-Naggar AK. Targeting the mitogen-activated protein kinase RAS-RAF signaling pathway in cancer therapy. Expert Opin Ther Targets. 2012;16:103-119.
  3. Cseh B, Doma E, Baccarini M. “RAF” neighborhood: protein-protein interaction in the Raf/Mek/Erk pathway. FEBS Lett. 2014;588:2398-2406.
  4. Rauen KA. The RASopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2013;14:355-369.
  5. Chappell WH, Steelman LS, Long JM, et al. Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR inhibitors: rationale and importance to inhibiting these pathways in human health. Oncotarget. 2011;2:135-164.
  6. Urick ME, Chung EJ, Shield WP III, et al. Enhancement of 5-fluorouracil-induced in vitro and in vivo radiosensitization with MEK inhibition. Clin Cancer Res. 2011;17:5038-5047.
  7. Ott PA, Bhardwaj N. Impact of MAPK pathway activation in BRAFV600 melanoma on T cell and dendritic cell function. Front Immunol. 2013;4:346.
  8. Burrows N, Babur M, Resch J, et al. Hypoxia-inducible factor in thyroid carcinoma. J Thyroid Res. 2011;2011:762905.
  9. Cantwell-Dorris ER, O’Leary JJ, Sheils OM. BRAFV600E: implications for carcinogenesis and molecular therapy. Mol Cancer Ther. 2011;10:385-394.
  10. Wang AX, Qi XY. Targeting RAS/RAF/MEK/ERK signaling in metastatic melanoma. IUBMB Life. 2013;65:748-758.
  11. Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ, et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma. J Transl Med. 2012;10:85.
  12. Wangari-Talbot J, Chen S. Genetics of melanoma. Front Genet. 2013;3:330.
  13. Fedorenko IV, Paraiso KH, Smalley KS. Acquired and intrinsic BRAF inhibitor resistance in BRAF V600E mutant melanoma. Biochem Pharmacol. 2011;82:201-209.

Glossar

  • MAPK
    Mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPKs) sind Enzyme mit Serin-/Threoninkinaseaktivität (z. B. ERK). MAPKs regulieren über nachgeschaltete zelluläre Zielmoleküle Prozesse wie Zellproliferation und -differenzierung.
  • Rezeptortyrosinkinasen (RTKs)
    Rezeptortyrosinkinasen sind membrandurchspannende Proteine auf der Zelloberfläche, die eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne am N-Terminus und eine intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne am C-Terminus aufweisen.
  • Ras
    Ras ist ein GTP-bindendes Protein, das infolge der Bindung von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Hormonen an Rezeptoren auf der Zelloberfläche aktiviert wird. Die GTP-gebundenen Formen von Ras gehen eine direkte Bindung mit Raf ein und rekrutieren es zur Plasmamembran.
  • Raf
    Raf ist eine Proteinkinasefamilie, die bei verschiedenen für die Tumorgenese relevanten zellulären Reaktionen, einschließlich Zellproliferation, Invasion, Überleben und Angiogenese, eine Rolle spielt. Die Raf-Familie besteht aus den drei Mitgliedern ARAF, BRAF und CRAF, die alle eine unterschiedliche Funktion haben und auf verschiedenen Ebenen unterschiedlich reguliert werden.
  • BRAF
    BRAF gehört zur Raf-Familie der Serin-/Threoninkinasen und bildet einen wesentlichen Bestandteil des Ras-Raf-Signalwegs.
  • MEK
    MEK ist eine Proteinkinase, die einen Bestandteil der Ras-Raf-Signalkaskade bildet. Diese reguliert die Expression einer großen Zahl von Proteinen, die an der Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen beteiligt sind.
  • ERK
    Die Extracellular-Signal-Regulated-Kinase (ERK) ist eine Proteinkinase, die einen Bestandteil des Ras-Raf-Signalwegs bildet. Die Aktivierung von ERK führt zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Genen bewirken. Diese Gene regulieren die Proliferation und das Überleben von Zellen.

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