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Will man Informationen über die Antikörperantwort nach einer SARS-CoV-2-Infektion oder Impfung gewinnen, um daraus beispielsweise Rückschlüsse auf die Immunität einer Person zu ziehen, bieten sich Antikörpertestungen an. Doch die Interpretation der Testergebnisse birgt Herausforderungen. So ist die Immunantwort nach Impfung individuell unterschiedlich und hängt zudem von der Immunkompetenz und dem verwendeten Impfstoff ab. Darüber hinaus ist bislang nicht vollständig geklärt, wie genau der Antikörpertiter mit dem Neutralisationspotenzial korreliert. PD Dr. med. Andreas Ambrosch vom Institut für Labormedizin, Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Regensburg, beschreibt in diesem Beitrag die Möglichkeiten und Grenzen der Antikörpertestung bei verschiedenen Personengruppen.

Ein Beitrag von Priv.-Doz. Dr. med. Andreas Ambrosch, Leitender Arzt Zentrallabor/Krankenhaushygieniker, Institut für Labormedizin, Mikrobiologie und Krankenhaushygiene, Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg

Eine Infektionen mit dem schweren-akuten-respiratorischen Syndrom-Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) initiiert eine humorale und eine zellvermittelte Immunantwort, die zur Synthese von Antikörpern der IgG-, IgM- und IgA-Klasse gegenüber viralen Antigenen wie dem Nukleokapsid (N)-Protein und dem Spike (S)-Glykoprotein führt .1,2 Beide Antigene gehören neben dem Hüll (E = envelope)- Protein und dem Membran (M)-Protein zu den wichtigen Strukturbestandteilen des SARS-CoV-2-Virus. Das 30 Kilobasen große Genom des SARS-CoV-2-Virus kodiert neben den Strukturproteinen auch für sogenannte Nicht-Strukturproteine wie den Replikasekomplex (virales Enzym, ca. 1/3 des Genoms) oder akzessorischen Proteinen mit immunmodulatorischen Eigenschaften.3 Eine Immunantwort gegenüber einer natürlichen Infektion induziert deshalb ein breites Spektrum an Antikörpern im Vergleich zu einer Immunantwort gegenüber einer Impfung.

Grundsätzlich bergen die Antikörpertestungen und deren Interpretation große Herausforderungen, die in der Heterogenität der individuellen Ergebnisse4 und der Variationsbreite der Antikörpertests begründet liegen.5,6 Auch eine Referenzierung der Antikörpertests auf den WHO-Standard bringt nur eine mäßige Vergleichbarkeit mit sich: in einer Vergleichsstudie verschiedener EIAs zur Bestimmung von anti-Spike-AK ergab sich nach Referenzierung auf den WHO-Standard eine gute Korrelation nur bei Titern bis 1000BAU/mL (BAU= binding antibody units; Anmerkung: Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S 1IU/mL ≈ 1BAU/mL).7 Von besonderem Interesse ist ebenfalls, inwiefern die Ergebnisse der Antikörpertestungen mit deren Neutralisationspotenzial korrelieren.8

Nach Beginn der Symptomatik nach Infektion mit SARS-CoV-2 sind frühestens am Tag 4 (im Mittel Tag 5) IgM-Antikörper gegenüber sämtlichen Strukturproteinen nachweisbar, mit 1–2 Tagen Verzug steigen auch die Antikörper-Titer von IgG-Antikörpern an.9 Die Höhe der Antikörper-Titer korreliert mit der Schwere der Infektion (s. Abb. 1): Patient:innen mit leichter SARS-CoV-2-Infektion (kein Krankenhausaufenthalt notwendig) zeigen im pan-Ig-Antikörpertest (Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S) 1/10 der Titerhöhe im Vergleich zu Patient:innen mit akuter respiratorischer Insuffizienz (ARDS). Dies liegt möglicherwiese an einer ausgeprägteren IgM-Antwort und einem Virus-Shedding, was nicht nur auf den Respirationstrakt beschränkt ist und mit starker systemischer Immunreaktion einhergeht.10

Ein Peak der Antikörpertiter wird nach 3–4 (IgM) bzw. nach 7–8 Wochen (IgG) erreicht.11 IgM-Titer scheinen nach 60 Tagen abzufallen, wobei bei einzelnen Individuen eine persistierende IgM-Antwort zu beobachten ist und deshalb von einem IgM nicht auf den Zeitpunkt der Infektion rückgeschlossen werden kann. Die IgG-Antikörperantwort – insbesondere bei pan-Ig-Testen mit Spezifitäten gegenüber der RBD bzw. dem S1-Anteil – ist robust (s. Abb. 2) und noch nach 400 Tagen nach Infektion nachweisbar.12

Kinder scheinen eine ausgeprägtere Antikörperantwort zu zeigen als Erwachsene (s. Abb. 3). Interessant ist auch die Tatsache, dass ein Teil der Kinder offenbar eine Antikörperantwort zeigt, die nur eine geringe neutralisierende Kapazität aufweist.13 Grundsätzlich steigt die Avidität der Antikörper („Reife“ der Antikörper) – und damit auch deren neutralisierende Kapazität – insbesondere gegenüber RBD und S1 im Verlauf der Infektion linear an, während sie offenbar gegenüber Nukleokapsid abfällt.14

Die Immunantwort (anti-Spike-Antikörper) nach Vakzination ist individuell (jedoch geschlechterunabhängig), hängt vom Alter ab (eigene Daten: Abfall der Titer um 37IU/mL pro Lebensjahr), von der Immunkompetenz und natürlich vom verwendeten Impfstoff (s. Abb. 4). Grundsätzlich zeigen die gemessenen anti-Spike-Antikörper eine neutralisierende Eigenschaft,13–16 deren Potenzial vor allem mit der Titerhöhe korreliert. Während die Titerhöhe ein Garant ist für die Vakzineffizienz im Hinblick auf Infektionsprävention, führt die T-Zell-Antwort zum Schutz vor schweren Verläufen.

Besonderes Augenmerk gilt sicherlich Patient:innen, die trotz mehrfacher Impfung keine Impftiter entwickeln. Hierbei handelt es sich meist um Patient:innen mit Erkrankungen, die die zelluläre Immunität betreffen (Lymphome, Leukämien) oder Patient:innen, bei denen es aufgrund einer Medikation zu keiner Immunantwort kommen kann (B-Zelldepletion durch Antikörperbehandlung (z. B. Rituximab), Hochdosis-Kortikoide, Immunsuppression im Rahmen einer Organtransplantation (z. B. unter Rapamycin), Chemotherapien bei soliden Tumoren (s. Abb. 4).17 Zur Abschätzung eines potenziellen Infektionsrisikos ist es deshalb notwendig, exakte anti-Spike-Antikörpertiter zu bestimmen, da die Titerhöhe – wie bereits erwähnt – mit dem Infektionsrisiko korreliert: so haben Personen nach Impfung mit einem Titer im Bereich der unteren Perzentile ein deutlich höheres Infektionsrisiko als Geimpfte mit einem Titer im Median.18 Bei den SARS-CoV-2-Varianten (VOC=variants of concern) Delta oder Omikron müssen die Titer für eine 80%-ige Vakzineffizienz aufgrund der Immunevasionstendenzen etwa 10-fach höher sein als bei VOC alpha;19 diese Titer liegen dann im Bereich von 18.000–20.000IU/mL (­Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S). Solche Titer werden nur nach Boosterung oder nach Infektion bei Geimpften erreicht oder übertroffen.

Quellen

1. Grifoni A et al. Cell 2020;181(7):1489–1501.e15

2. Robbiani DF et al. Nature 2020;584(7821):437–442

3. Gorkhali Ret al. Bioinform Biol Insights 2021 Jun 22; 15:11779322211025876

4. Post N et al.PLoS One 2020;15(12):e0244126

5. Özçürümez MK, Ambrosch A et al. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):35–43

6. Riester E et al. J Virol Methods. 2021;297:114271

7. Infantino M et al. Int Immunopharmacol 2021;100:108095

8. Huang AT et al. Nat Commun 2020;11(1):4704

9. Norman M et al. Nat Biomed Eng. 2020;4(12):1180–1187

10. Wang Y et al. J Clin Invest 2020;130(10):5235–5244

11. Zhang G et al. J Infect Dis. 2020;222(2):183–188

12. Scheiblauer H et al. J Clin Virol 2022;146:105052

13. Laub O et al. Front Pediatr 2021 Oct 4;9:678937

14. Milani GP et al. Sci Rep 2020;10(1):20048

15. Peterhoff D et al. Infection. 2021;49(1):75–82

16. Harvey RA et al. 2021;181(5):672–679

17. Ambrosch A, Braess J. Trillium Diagnostik 2021;19: 99–101

18. Feng S et al. Nat Med. 2021;27(11):2032–2040

19. Hoffmann M et al. Cell 2021 Dec 24:S0092–8674(21)01495-1