Brustkrebs lässt sich in mehrere molekulare Subtypen mit jeweils unterschiedlichen klinischen Profilen unterteilen, die mit verschiedenen Prognosen und Behandlungsmöglichkeiten assoziiert sind. Eine entscheidende Rolle bei der Charakterisierung des Tumors spielen Biomarker. Die Zuordnung zu den molekularen Subtypen kann beim Mammakarzinom meist durch die Bestimmung des Östrogen-, Progesteronrezeptorstatus und des HER2-Rezeptorstatus vorgenommen werden.² 



Darüber hinaus ist in bestimmten Fällen eine molekulare Charakterisierung des Tumors notwendig, wobei genetische Veränderungen und genomische Signaturen (bspw. Mikrosatteliteninstabilität) identifiziert werden können. Beim Mammakarzinom könnnen Veränderungen in den folgenden Genen therapierelevant werden: PIK3CA-, BRCA1-, BRCA2-, PALB2-, AKT1-, PTEN-, HER2-, ESR1-Gen.³



Zum Nachweis der Expression der unterschiedlichen Rezeptoren mittels gewebebasierter Diagnose bieten unser Portfolio verschiedene 'best-in-class'-Assays, die auf Techniken wie der In-situ-Hybridisierung (ISH) und der Immunhistochemie (IHC) basieren. Für die molekulare Analyse von Mammakarzinomen stehen PCR- (Polymerase Chain Reaction) und NGS- (Next Generation Sequencing) basierte Lösungen zur Verfügung. Hier können je nach Lösung FFPE- (Formalin-fixierte, Paraffin-eingebettete) Gewebeproben oder Liquid Biopsies genutzt werden. Das Roche Portfolio kann mit den folgenden Produkten somit bestens bei Therapieentscheidungen und Forschungsfragen rund um Brustkrebserkankungen unterstützen:

Ermöglicht als zugelassenes therapiebegleitendes Diagnostikum die Bestimmung des HER2-Status

Zur simultanen Bestimmung des HER2 Gen- und Chromosom 17-Status im Gewebe-Morphologie-Kontext

Emöglicht den semiquantitativen Nachweis des HER2-Rezeptors zur Bestimmung des HER2-Status

Zur Bestimmung des Östrogen- und Progesteronrezeptorstatus

Zur Bestimmung der Wachstumsaktivität (proliferative Aktivität) von Zellpopulationen

Zum Nachweis des PD-L1 Proteins in Tumorzellen und den Tumor inflitrierenden Immunzellen

  • cobas PIK3CA Mutations Test: Echtzeit-PCR-Test zum qualitativen Nachweis und Identifizierung von 17 Mutationen des PIK3CA-Gens aus FFPE-Gewebeproben.

  • FoundationOne CDx: Serviceleistung die durch umfassende genomische Profilierung solider Tumoren mittels NGS von FFPE-Gewebeproben bei der Therapieentscheidung unterstützt. Neben der ausführlichen Untersuchung des PIK3CA-Gens auf genetische Veränderungen werden über 300 weitere Gene sowie genomische Signaturen betrachtet.

  • FoundationOne Liquid CDx: Serviceleistung die durch umfassende genomische Profilierung solider Tumoren mittels NGS von Liquid Biopsies bei der Therapieentscheidung unterstützt. Neben der ausführlichen Untersuchung des PIK3CA-Gens auf genetische Veränderungen werden über 300 weitere Gene sowie genomische Signaturen betrachtet. Zudem wird die Tumorfraktion, die Auskunft über die Menge der zirkulierenden ctDNA gibt, mitangegeben.

  • AVENIO CGP v2: NGS-Technologie zur umfassenden genomischen Profilierung solider Tumoren aus FFPE-Gewebeproben

  • KAPA HyperPETE: NGS-Target-Enrichment-Technologie zur Detektion verschiedener Genvarianten in FFPE-Gewebeproben und Liquid Biopsy

  • AVENIO ctDNA Expanded Kit V2: NGS-Kit zur umfassenden genomischen Profilierung solider Tumoren mittels Liquid Biopsy

  • AVENIO ctDNA Surveillance Kit V2: NGS-Kit zur Überwachung der Tumorlast und Erkennung minimaler Resterkrankung (MRD) mittels Liquid Biopsy





HER2 („human epidermal growth factor receptor 2“) spielt eine wichtige Rolle bei Therapieentscheidungen bei Brust- und Magenkrebs, weshalb die frühe Bestimmung des HER2-Status eines Tumors essentiell ist.⁴ Aktuelle Leitlinien empfehlen den immunhistochemische (IHC) Nachweis von HER2 als Methode zur Untersuchung des HER2 Expressionsstatus bei bestätigtem Verdacht auf Brustkrebs.⁵ Brustkrebspatient:innen mit bestätigter HER2-Expression könnten insbesondere auf zielgerichtete HER2 Therapien ansprechen.² 



HER2-Moleküle sind natürlich vorkommende Zelloberflächenproteine, welche als Signalpartner entscheidend an der Steuerung von Zellwachstum, Überleben und Differenzierung beteiligt sind. Ihre onkogene Wirkung entfaltet sich, wenn die HER2-Expression, häufig durch erhöhte Rezeptor-Transkription oder Genamplifikation, signifikant gesteigert ist. Dies führt zu einer übermäßigen Anzahl an HER2-Rezeptoren, welche die unkontrollierte Proliferation und Tumorentwicklung stimuliert.⁶

Bei ungefähr 40 bis 50% der Brustkrebspatient:innen kann keine Amplifikation des HER2-Gens oder Überexpression des Rezeptors nachgewiesen werden. Nichtsdestotrotz weisen diese Tumore eine geringfügige HER2-Expression auf.⁵,⁷ Fälle mit geringer HER2-Expression (IHC-Score 1+ oder 2+ (mit HER2 Gen nicht-amplifiziert)) galten typischerweise als HER2-negativ und wurden von HER2-gerichteten Therapien ausgeschlossen.⁴ Kürzlich wurde jedoch ein Nutzen des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Trastuzumab Deruxtecan bei Brustkrebspatient:innen mit geringer HER2-Expression ("HER2 low") beobachtet.⁸,⁹

Mithilfe des gebrauchsfertigen, in klinischen Studien validierten und standardisierten Roche HER2 (4B5) Assays* kann der HER2-Status eines Tumors semiquantitativ nachgewiesen werden. Der Test dient als Marker zur Beurteilung des Tumorgewebes von Brustkrebspatient:innen auf das potentielle Ansprechen auf eine personalisierte Therapie.¹¹ Der 4B5 Klon zeigt vor allem in Bezug auf die Färbequalität und die Interobserver-Übereinstimmung Vorteile gegenüber anderen HER2 Antikörpern und ermöglicht die Kategorisierung in HER2 positiv, HER2 low und HER2 negativ.¹⁰

Der VENTANA HER2 (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody RxDx ist der aktuell einzige klinisch validierte Test für die zielgerichtete Therapie bei HER2-low Status:

  • CE-IVD-Zulassung als therapiebegleitendes Diagnostikum (companion diagnostic, CDx) bei Brustkrebspatient:innen, die möglicherweise für eine Therapie mit Trastuzumab, Trastuzumab-Emtansin, Pertuzumab und jetzt Trastuzumab-Deruxtecan in Frage kommen

  • CE-IVD-Zulassung als therapiebegleitendes Diagnostikum (companion diagnostic, CDx) bei Magenkrebspatient:innen, die möglicherweise für eine Therapie mit Trastuzumab in Frage kommen

  • Konstant hohe Bestehungsquoten bei Ringversuchen im Vergleich zu anderen Klonen

  • Hohe Übereinstimmung mit HER2 FISH

  • Gebrauchsfertig, kein zusätzliches Verdünnen oder Pipettieren notwendig

Beim IHC Nachweis können die HER2-Rezeptoren an der Zelloberfläche durch eine spezielle Färbetechnik sichtbar gemacht werden. Ob eine HER2-Überexpression vorliegt, wird anhand der Intensität der Färbung beurteilt.

*Bezieht sich auf den "VENTANA HER2 (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody RxDx" und "VENTANA anti-HER2/neu (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody". Kontaktieren sie ihren lokalen Roche-Ansprechpartner, um den für Sie geeigneten Assay zu identifizieren.

Die molekulargenetische Testung auf PIK3CA-Mutationen ist ein relevanter Bestandteil der Diagnostik bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom vom Subtyp hormonrezeptorpositiv (HR+), HER2-negativ.¹¹ Etwa 35-40% der Betroffenen mit diesem Subtyp weisen aktivierende Mutationen im PIK3CA-Gen auf, was prognostische und prädiktive Bedeutung hat.¹²

Das PIK3CA-Gen kodiert die katalytische Untereinheit p110α der Klasse I-Phosphoinositid-3-Kinasen (PI3K). Mutationen in diesem Gen, führen zu einer konstitutiven Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs, was mit erhöhter Zellproliferation einhergeht. PIK3CA-Mutationen sind daher mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert.¹¹ 



Da es sich bei PIK3CA Mutationen um stabile genetische Veränderungen handelt, können sowohl Primärtumoren als auch Metastasen für die gewebebasierte Testung herangezogen werden. Somit kann alternativ zur gewebebasierten Testung auch eine Liquid Biopsy durchgeführt werden.¹¹ Seit 2025 wird von der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) die PIK3CA-Testung mittels NGS empfohlen.³



Eine genetische Charakterisierung des Tumors über das PIK3CA-Gen hinaus, bei der weitere genetische Veränderungen sowie genomische Signaturen identifiziert werden können, kann in einigen Fällen weitere Therapieoptionen eröffnen. So können auch Veränderungen in den folgenden Genen therapierelevant sein: BRCA1-, BRCA2-, PALB2-, AKT1-, PTEN-, HER2-, ESR1-Gen.³


Patientenprobe

Als Material für die molekulare Testung kann entweder Tumorgewebe oder eine Blutprobe (Liquid Biopsy) verwendet werden¹³. Standardmäßig wird Tumorgewebe genutzt, welches zusätzlich mit verschiedenen Färbungen auf für Biomarker getestet werden kann. Oft ist auch die Nutzung von Archivmaterial möglich.¹² Die Entnahme einer Blutprobe (Liquid Biopsy) kann eine schonende Alternative zur invasiven Gewebeentnahme darstellen. Hier wird die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) analysiert, die von Tumorzellen in das Blut abgegeben wird.¹³

Analysemethoden

Bevorzugt sollte die Probe mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) analysiert werden. Diese Methode kann viele verschiedene, insbesondere seltene Mutationen identifizieren.¹⁴ Darüber hinaus besteht bei der NGS die Möglicheit die Probe auf genetische Auffälligkeiten in weiteren relevanten Genen und genomische Signaturen zu testen.¹⁵ Eine Alternative stellen PCR-basierte Methoden nach, die zwar auf bestimmte Hot Spot Mutationen limitiert sind, dafür in der Durchführung schnell und vergleichsweise günstig sind.¹⁴

  • cobas PIK3CA Mutations Test (CE-IVD):
    Unser Echtzeit-PCR-Test, der für den qualitativen Nachweis und der Identifizierung von 17 relevanten Mutationen im PIK3CA-Gen aus FFPE-Gewebeproben konzipiert ist.


  • FoundationOne CDx: 

    Durch die Nutzung dieser Serviceleistung können Ärzt:innen ihren Patient:innen eine umfassende genomische Profilierung (CGP) solider Tumoren mittels NGS von FFPE-Gewebeproben anbieten. Der Test identifiziert klinisch relevante Genveränderungen, einschließlich Punktmutationen, Insertionen/Deletionen, Kopienzahlvarianten und Genfusionen in PIK3CA und >300 weiteren Genen, sowie wichtige genomische Signaturen wie die Tumormutationslast (TMB)¹⁶ und Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Als qualifizierte Companion Diagnostic (CDx) unterstützt er Therapieentscheidungen für zahlreiche zugelassene zielgerichtete Therapien.


  • FoundationOne Liquid CDx: 

    Durch die Nutzung dieser Serviceleistung können Ärzt:innen ihren Patient:innen eine umfassende genomische Profilierung (CGP) solider Tumoren mittels NGS der in einer Blutprobe enthaltenen ctDNA anbieten. Der Test identifiziert klinisch relevante Genveränderungen, einschließlich Punktmutationen, Insertionen/Deletionen, Kopienzahlvarianten und Genfusionen in PIK3CA und >300 weiteren Genen, sowie wichtige genomische Signaturen wie die Tumormutationslast (TMB)¹⁶ und Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Zudem wird die Tumorfraktion, die Auskunft über die Menge der zirkulierenden ctDNA gibt, mitangegeben. Als qualifizierte Companion Diagnostic (CDx) liefert er wichtige Informationen für Therapieentscheidungen, insbesondere wenn eine Gewebebiopsie nicht möglich oder aktuell ist.

Die Testung des Hormonrezeptor-Status gibt Aufschluss über die hormonelle Abhängigkeit des Tumors. Etwa 75% aller Brutkrebspatient:innen haben einen hormonrezeptorpositiven (HR+) Tumor, der entweder den Östrogenrezeptor (ER), den Progesteron Rezeptor (PR) oder beide Hormonrezeptoren exprimiert.¹⁷ Betroffene die ER-positiv und/oder PR-positiv gestestet wurden, können von Hormontherapien (auch endokrinen Therapien genannt) profitieren.¹⁸

Hormone, insbesondere Östrogen und Progesteron sind essentiell für die normale Entwicklung und Funktion des Brustgewebes. Durch die Bindung an ihre jeweiligen Rezeptoren in der Zellkernmembran ER und PR regulieren sie die Proliferation und Differenzierung der Zellen.¹⁹,²⁰ Bei übermäßiger Expression der Rezeptoren wird die Regulation gestört, und die Zellen werden über die Hormonbindung an den ER und PR zur übermäßigen Proliferation angeregt.²⁰

Die immunohistologische Färbung stellt den Gold Standard zum Nachweis einer HR und PR Expression im Tumorgewebe dar.¹⁸

  • CONFIRM anti-ER (SP1) Antikörper: 

    für den qualitativen Nachweis von Estrogenrezeptor (ER)-Antigen in Schnitten von FFPE-Gewebeproben auf einem VENTANA Färbeautomat mit VENTANA Nachweiskits und Hilfsreagenzien.

  • CONFIRM anti-PR (1E2) Antikörper:

    für den qualitativen Nachweis von Progesteronrezeptor (PR)-Antigen in Schnitten von FFPE-Gewebeproben auf einem VENTANA Färbeautomaten mit VENTANA-Nachweiskits und Hilfsreagenzien.

Quellen:
1 Robert Koch-Institut (2023) Krebs in Deutschland für 2019/2020 

2 Leitlinienprogramm Onkologie (2021) S3-Leitlinie Mammakarzinom, Version 4.4


3 AGO Breast Committee (2025) Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer. Recommendations 2025. www.ago-online.de


4 Perez EA et al.(2014): HER2 testing: Current status and future directions Cancer Treatment Reviews, 276.

5 Tarantino P et al. (2020) HER2-low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 38:1951-1962.


6 Cheng XA (2024) Comprehensive Review of HER2 in Cancer Biology and Therapeutics. Genes (Basel).15(7)

7 Eiger D et al. (2021) The Exciting New Field of HER2-low Breast Cancer Treatment. Cancers (Basel).13.
8 Modi S et al. (2020) Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 38:1887-1896.
9 Modi S et al. (2022)Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J. Med. 10.1056/NEJMoa2203690.
10 Roche Diagnostics GmbH (2024). VENTANA HER2 (4B5) Rabbit Monoclonal Primary Antibody RxD [Beipackzettel]


11 Fillbrunn M et al. (2022) PIK3CA mutation status, progression and survival in advanced HR + /HER2- breast cancer: a meta-analysis of published clinical trials. BMC Cancer 22, 1002


12 Kim E et al. (2024). PIK3CA testing and treatment patterns among patients with metastatic breast cancer in US community clinical practice. Journal of Clinical Oncology, 42.


13 García-Pardo, M et al. (2022) Integrating circulating-free DNA (cfDNA) analysis into clinical practice: opportunities and challenges. Br J Cancer 127, 592–602 


14 Laura E. MacConaill (2013) Existing and Emerging Technologies for Tumor Genomic Profiling. JCO 31, 1815-1824.


15https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/praezisionsonkologie/@@guideline/html/index.html (Letzter Abruf: 26.05.2025)


16https://diagnostics.roche.com/content/dam/diagnostics/ch/de-fr/gesundheitsthemen/oncology/ch-de-da-foundation-one-liquid-cdx-tumorfraktion.pdf 

17 American Cancer Society (2024) Breast Cancer Facts & Figures 2024-2025. Atlanta: American Cancer Society.


18 https://www.cancer.org/cancer/types/breast-cancer/treatment/hormone-therapy-for-breast-cancer.html (Letzter Abruf: 26.05.2025)


19 Agnoletto A and Brisken C (2025) Hormone Signaling in Breast Development and Cancer. Adv Exp Med Biol. 1464:279-307.


20 Miziak P et al. (2023) Estrogen Receptor Signaling in Breast Cancer. Cancers (Basel).




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