Seltenen Tumoren auf der Spur – mit dem molekulargenetischen Marker NTRK

Lange Zeit wurden Patienten mit einem vermeintlich gleichen Tumor (z. B.

Das Verständnis über Krebserkrankungen geht immer mehr dahin, dass Krebs nicht nur die Krankheit eines bestimmten Organs, sondern vielmehr eine Erkrankung der Gene ist.

Mit dem Wissen um potenzielle molekulargenetische Marker entwickelt sich einerseits die Tumordiagnostik entscheidendweiter, andererseits bilden molekulargenetische Marker die Basis für die sogenannte

Diese zielgerichteten Wirkstoffe greifen allerdings nicht die Mutation selbst an: Ihr Ziel sind die fehlerhaften Proteine, die dafür verantwortlich sind, dass aus normalen Körperzellen Krebszellen werden.

Entsprechend können molekulargenetische Marker helfen, individuelle Therapieentscheidungen zu treffen und so den Krebs zielgerichtet zu behandeln. (2-4)Daher ist eine frühzeitige molekulare Testung, ob ein molekulargenetischer Marker vorliegt, für die Behandlungsstrategie wichtig.

Mehr zu diesen molekulargenetischen Markern, die die Therapielandschaft verschiedener Krebsarten bereits hin zur Personalisierten Medizin verändert haben, finden Sie

Die Forschung hat ergeben, dass einerseits Mutationen von verschiedenen Genen Krebs im gleichen Organ auslösen können. Andererseits können Veränderungen eines bestimmten Gens zu Tumoren an verschiedenen Stellen im Körper führen. (6,11,12) Eine solche genetische Veränderung nennt man histologieübergreifend. Ein Vertreter dieser molekulargenetischen Marker ist NTRK, der bei verschiedenen Krebsarten als maßgeblicher Auslöser nachgewiesen werden kann. Genetische Veränderungen der NTRK-Gene können sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern auftreten (11,13-17), sie sind aber insgesamt relativ selten: Nur 0,2 – 0,4 Prozent der Patienten mit soliden Tumoren sind davon betroffen. (13,18-20)

(modifiziert nach 15,20)

Allerdings gibt es eine große Spannbreite: Bei bestimmten Krebsarten weisen weniger als ein Prozent der Patienten diesen molekulargenetischen Marker auf. (15,21) Bei anderen Tumoren hingegen kann eine genetische Veränderung von NTRK bei über 90 Prozent der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. (15)

Zwar sind die Krebsarten, die durch Veränderungen derNTRK-Gene entstehen können, recht verschieden, doch haben sie eine grundlegende Gemeinsamkeit: Es wird ein fehlerhaftes Protein gebildet, das unkontrolliert aktiv ist und für die Entstehung eines Tumors verantwortlich ist. Um den Krebs zu behandeln, ist es daher entscheidend, dieses Protein zu hemmen (inhibieren). Dabei ist es egal, welches Körperteil bzw. Organ vom Krebs betroffen ist.

Solche zielgerichteten Wirkansätze, die nicht nur bei einzelnen Krebsarten (Krebsentitäten) wirksam sind, werden entitätsübergreifend genannt.

DieNTRK-Gene sind eine Familie aus drei verschiedenen Genen, die drei ähnliche Proteine (TRK A, B und C)kodieren (DieNTRK-Gene sind eine Familie aus drei verschiedenen Genen, die drei ähnliche Proteine (TRK A, B und C). (11)Bei gesunden Menschen spielen diese Proteine eine wichtige Rolle in der Entwicklung und Funktion des Nervensystems. Zudem sind sie daran beteiligt, zu regulieren, ob eine Zelle überlebt oder nicht. (13,22)

Gesunde Zellen sterben regelmäßig ab und machen so Platz für neue Zellen. Dieser Prozess wird durch verschiedene Zellbestandteile kontrolliert.

Wie alle Gene können auchNTRK-Gene mutieren oder verändert werden. Die Besonderheit ist, dass dazu einNTRK-Gen mit einem anderen Gen verschmelzen (fusionieren) kann. Dadurch wird der Bauplan für das jeweilige TRK-Protein verändert und ein sogenanntes Fusionsprotein kann gebildet werden. (13,23,24)

Wenn eineNTRK-Genfusion als Krebsursache nachgewiesen wurde, spricht man von einemNTRK-Fusions-positiven Tumor.

Das so entstandene TRK-Fusionsprotein ist ständig aktiv und gibt dauerhaft Signale weiter, dass die Zelle wachsen und sich teilen soll, wodurch aus gesunden Zellen Krebszellen entstehen. (11,13,25-27)Das TRK-Fusionsprotein ist dabei der erste von mehreren „Schaltern“, der verschiedene Signalwege in der Zelle anschalten kann. Von drei Signalwegen weiß man, dass sie, wenn sie dauerhaft aktiviert sind, dazu führen, dass sich aus gesunden Zellen Krebszellen entwickeln.

PLCγ: Phospholipase Cγ; DAG: Diaglycerin; PKC: Proteinkinase C; RAS: Rat sarcoma; RAF: eine Serin/Threonin-Kinase; MEK: MAP/Erk-Kinase; Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase; ERK:extracellular-signal regulated kinases; PI3K: Phosphoinositid-3-Kinase; AKT: eine Serin/Threonin-Kinase; MTOR:mechanistic Target of Rapamycin; eine Serin/Threonin-Kinase

Wenn bei einer Patientin oder einem Patienten der Verdacht auf eine Krebserkrankung vorliegt, werden verschiedene Untersuchungen durchgeführt. Wird die Krebserkrankung bestätigt, wird oftmals empfohlen, einemolekulargenetische Untersuchung (Untersuchungen, um Veränderungen an den Genen, dem Erbgut, festzustellen)des Tumors durchzuführen. So kann herausgefunden werden, ob der Krebs durch eine genetische Veränderung ausgelöst wurde. Für die routinemäßige Testung auf molekulargenetische Marker wird zunehmend das sogenannteNext Generation Sequencing (NGS) (Bestimmung des genetischen Codes von mehreren Genen gleichzeitig)eingesetzt. Daneben stehen Verfahren wieFISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung: Fluoreszierende Marker werden an bestimmte Stellen eines Gens gebunden),IHC (Immunhistochemie: Sichtbarmachen von Proteinen durch spezifische Marker)undRT-PCR (Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion: Biochemische Vervielfältigung bestimmter Gene oder Genabschnitten)zur Verfügung.

Das NGS-Verfahren gilt aktuell als eines der qualitativ hochwertigsten Verfahren. Daher wird von der Europäischen Gesellschaft für medizinische Onkologie (ESMO: European Society for Medical Oncology) auch empfohlen, dass NGS zur Testung auf seltene Fusionen wie NTRK verwendet werden sollte. (28)

Dazu hat die ESMO eine genaue Handlungsempfehlung abgegeben.

Zudem ist es mit dem NGS-Verfahren möglich, die Gewebeprobe aus dem Tumor (Biopsie) gleichzeitig auf verschiedene molekulargenetische Marker zu untersuchen. So können individuelle Tumorprofile erstellt werden (

Solche Tumorprofile können helfen, unter Berücksichtigung der molekularen Daten, patientenindividuelle Therapieentscheidungen zu treffen und so den Krebs zielgerichtet zu behandeln. (2-4)Damit können betroffene Patienten zunehmend im Sinne der

Referenzen

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9. Leitlinienprogramm Onkologie (DKG, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. AWMF-Registernummer: 032-045OL. Stand: September 2018

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