Auf eine Virus-Infektion reagiert das Immunsystem mit der Bildung von Antikörpern. Deren Bestimmung stellt einen indirekten Erregernachweis dar. Da Antikörper im gesamten Kreislauf zirkulieren, benötigt man für den Nachweis nur ein wenig Blut des Patienten. Antikörper ermöglichen nicht nur eine Aussage darüber, welches Virus sich im Körper des Patienten befindet, sondern auch, ob es sich um eine akute oder reaktive Infektion handelt.

Hochempfindliche molekulare Verfahren ermöglichen den sicheren Nachweis einer Infektion. Dies ist insbesondere bei immungeschwächten Patienten, bei Schwangeren und Neugeborenen sehr wichtig, da eine Ansteckung mit Varicella-Zoster-Viren schwer verlaufen kann. Für den direkten Erregernachweis wird Probenmaterial benötigt, in dem sich Viren befinden. Prinzipiell stehen dann verschiedene Methoden zur Verfügung:

Isoliert man aus dem Probenmaterial intakte Viren und bringt diese in Zellkulturen ein, können sie die Zellen infizieren und deren Morphologie (Gestalt) verändern. Dieser so genannte zytopathische Effekt äußert sich beispielsweise bei Zytomegalie-Viren in stark vergrößerten Zellen mit Einschlusskörperchen („Eulenzellen“). Durch immunhistochemische Methoden werden in Zell- oder Gewebepräparaten virusspezifische Proteine angefärbt, die Auswertung erfolgt dann am Mikroskop. Als eine Methode, die auch noch äußerst geringe Virusmengen nachweisen kann und dabei trotzdem sehr spezifisch ist, hat sich mittlerweile die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) in der Routinediagnostik etabliert. Zunächst wird aus dem Probenmaterial das Erbgut (Nukleinsäure, DNS) der Viren isoliert und anschließend durch eine chemische Kettenreaktion millionenfach vervielfältigt. Jetzt ist der Nachweis, beispielsweise durch fluoreszierende Farbstoffe, sehr einfach und zuverlässig.