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Wissenschaftlicher Stellenwert

B-Zellen & MS: Ihren wissenschaftlichen Stellenwert verstehen

Wenn B-Zellen in das Zentralnervensystem (ZNS) eingewandert sind, können sie die Pathophysiologie der Multiplen Sklerose (MS) über zahlreiche Funktionen beeinflussen:

Antigen-Präsentation

Wissenschaftlicher Stellenwert, Antigen-Präsentation
  • B-Zellen können Auto-Antigene präsentieren und kostimulatorische Signale zur Aktivierung von T-Zellen aussenden (1,2)

  • Eine Fehlfunktion in der Antigen-Präsentation durch B-Zellen kann bei MS-Patienten zu einer übermäßigen T-Zell-Antwort führen

Wissenschaftlicher Stellenwert, Fremdantigen-Exposition

APC=Antigen-präsentierende Zellen; CSFE=Carboxyfluoresceinsuccinimidylester.

*T-Zellen wurden 5 Tage mit Memory– oder naiven B-Zellen und Mumpsviren oder Tetanustoxoid kultiviert. Die Proliferation wurde quantifiziert, indem die Anzahl der CD4+ T-Zellen in dem CSFE "low gate" durch die Gesamtzahl der T-Zellen in dem "live gate" dividiert wurde.9

Adaptiert von: Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400–14, reproduziert mit Genehmigung von TAYLOR & FRANCIS LTD via Copyright Clearance Center.

Neuroantigen (Myelin-Oligodendrozytenprotein oder Myelin-Basisprotein)-Exposition: Nur B-Zellen von MS-Patienten lösen eine T-Zell-Proliferation aus† 9,10

Wissenschaftlicher Stellenwert, Neuroantigen

† T-Zellen wurden 5 Tage mit Memory– oder naiven B-Zellen und Myelin-Oligodendrozytenprotein oder Myelin-Basisprotein kultiviert. Die Proliferation wurde quantifiziert, indem die Anzahl der CD4+ T-Zellen in dem CSFE „low gate“ durch die Gesamtzahl der T-Zellen in dem „live gate“ dividiert wurde.9

Adaptiert von: Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400–14, reproduziert mit Genehmigung von TAYLOR & FRANCIS LTD via Copyright Clearance Center.

Fremdantigen-Exposition (Tetanustoxoid oder Mumpsviren): B-Zellen von gesunden Kontrollpersonen oder MS-Patienten können eine T-Zell Proliferation gleichermaßen auslösen* 9,10

Zytokin-Produktion

Wissenschaftlicher Stellenwert, Zytokin-Produktion
  • B-Zellen können proinflammatorische Zytokine in größeren relativen Anteilen als protektive Zytokine sezernieren. (11,12)

  • Bei MS kann die Zytokin-Produktion durch B-Zellen fehlreguliert sein, was zu übermäßigen Immunantworten anderer Immunzellen führt oder die Fähigkeit reduziert, andere Immunantworten zu regulieren.

  • B-Zellen von MS-Patienten können anormale Zytokin-Antworten auslösen (11)

Wissenschaftlicher Stellenwert, Neuroantigen

Bar-Or A, et al. Ann Neurol. 2010;67(4):452–61 with permission from John Wiley & Sons.

Erniedrigte antiinflammatorische Zytokin-Profile bei MS Patienten (11)

Wissenschaftlicher Stellenwert, Antiinflammatorische Zytokin-Profile

Bar-Or A, et al. Ann Neurol. 2010;67(4):452–61 with permission from John Wiley & Sons.

Erhöhte proinflammatorisch Zytokin-Profile bei MS-Patienten (11)

Autoantikörper-Produktion

Wissenschaftlicher Stellenwert, Autoantikörper-Produktion

B-Zellen können Autoantikörper produzieren, die zu Gewebeschäden und zur Aktivierung von Makrophagen und natürlichen Killerzellen führen können(5,6)

Bei > 95% der MS-Patienten finden sich im Zentralnervensystem (ZNS) erhöhte Konzentrationen von Antikörpern. (13) Oligoklonale Antikörper, die von einer kleinen Anzahl von B-Zellklonen produziert werden, können in der Zerebrospinalflüssigkeit akkumulieren. (13,14)

Der Nachweis oligo­klonaler Banden in der Zerebro­spinal­flüssigkeit unterstützt die Diagnose einer MS (13,15)

Oligoklonale Banden stammen aus B-Zellklonen, welche sich aus jeweils einer Antikörper-produzierenden B-Zelle entwickelt haben. (3,16)

Wissenschaftlicher Stellenwert, oligo­klonale Banden in der Zerebro­spinal­flüssigkeit
Wissenschaftlicher Stellenwert, Follikelartige Strukturen

B-Zellen können meningeale lymphoide follikelartige Strukturen bilden, die mit der Aktivierung von Mikroglia, lokaler Entzündung und neuronalem Verlust im nahegelegenen Kortex verbunden sind. (7,8)

F-SPMS = Follikel-negative sekundär progrediente Multiple Sklerose; F+SPMS = Follikel-positive sekundär progrediente Multiple Sklerose.
Magliozzi R, et al. Brain 2007;130 (pt 4):1089–104 mit Genehmigung von Oxford University Press

Ektopische follikelartige Strukturen sind mit mit einem frühen Beginn der MS-Krankheitsprogression assoziiert (17)

Wissenschaftlicher Stellenwert, Ektopische follikelartige Strukturen

Während der Entwicklung von B-Zellen werden spezifische Moleküle auf der Zelloberfläche, sogenannte “clusters of differentiation” (CD), in verschiedenen Stadien der B-Zell-Reifung exprimiert. (21) Diese Moleküle können eine Rolle bei der B-Zell-Differenzierung, der Signaltransduktion bei der Antigen-Antwort und bei der Regulation der Zytokin-Produktion spielen.

CD20+ B-Zellen sind eine potentielle Zielstruktur zur Behandlung von MS

Forscher untersuchen zurzeit, ob die zielgerichtete Bindung an Oberflächenrezeptoren, die in den unterschiedlichen Stadien der B-Zellreifung exprimiert werden, helfen kann, die spezifischen pathogenen B-Zellen bei MS zu eliminieren.

Wissenschaftlicher Stellenwert, CD20+ B-Zellen

CD20 ist ein Antigen, das auf der Zelloberfläche von B-Vorläuferzellen bis zum Plasmablasten-Stadium vorkommt, es wird aber nicht auf B-Stamm- und Pro-B-Zellen sowie Plasmazellen exprimiert. (18-20)

CD20 ist ein wichtiges Kennungsmerkmal von B-Zellen (18-21)

Referenzen

  1. Constant SL. J Immunol 1999;162(10):5695–703.

  2. Crawford A, et al. J Immunol 2006;176(6):3498–506.

  3. Bar-Or A. Semin Neurol 2008;28(1):29–45.

  4. Duddy M, et al. J Immunol 2007;178(10):6092–9.

  5. Genain CP, et al. Nat Med 1999;5(2):170–5.

  6. Storch MK, et al. Ann Neurol 1998;43(4):465–71.

  7. Serafini B, et al. Brain Pathol 2004;14(2):164–74.

  8. Magliozzi R, et al. Ann Neurol 2010;68(4):477–93.

  9. Harp CT, et al. Eur J Immunol 2010; 40(10):2942–56.

  10. Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400–14.

  11. Bar-Or A, et al. Ann Neurol 2010;67(4):452–61.

  12. Lisak RP, et al. J Neuroimmunol 2012;246(1-2):85–95.

  13. Link H, Huang Y-M. J Neuroimmunol 2006;180(1-2):17–28.

  14. Colombo M, et al. J Immunol 2000;164(5):2782–9.

  15. Hemmer B, et al. Nat Clin Pract Neurol 2006;2(4):201–11.

  16. Qin Y, et al. J Clin Invest 1998;102(5):1045–50.

  17. Magliozzi R, et al. Brain 2007;130(pt 4):1089–104.

  18. Stashenko P, et al. J Immunol 1980;125(4):1678–85.

  19. Loken MR, et al. Blood 1987;70(5):1316–24.

  20. Tedder TF, Engel P. Immunol Today 1994;15(9):450–4.

  21. Pescovitz MD. Am J Transplant 2006; 6(5 pt 1):859–66.

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