B-Zellen & MS: Ihren wissenschaftlichen Stellenwert verstehen
Wenn B-Zellen in das Zentralnervensystem (ZNS) eingewandert sind, können sie die Pathophysiologie der Multiplen Sklerose (MS) über zahlreiche Funktionen beeinflussen:
Antigen-Präsentation
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B-Zellen können Auto-Antigene präsentieren und kostimulatorische Signale zur Aktivierung von T-Zellen aussenden (1,2)
Eine Fehlfunktion in der Antigen-Präsentation durch B-Zellen kann bei MS-Patienten zu einer übermäßigen T-Zell-Antwort führen
APC=Antigen-präsentierende Zellen; CSFE=Carboxyfluoresceinsuccinimidylester.
*T-Zellen wurden 5 Tage mit Memory– oder naiven B-Zellen und Mumpsviren oder Tetanustoxoid kultiviert. Die Proliferation wurde quantifiziert, indem die Anzahl der CD4+ T-Zellen in dem CSFE "low gate" durch die Gesamtzahl der T-Zellen in dem "live gate" dividiert wurde.9
Adaptiert von: Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400–14, reproduziert mit Genehmigung von TAYLOR & FRANCIS LTD via Copyright Clearance Center.
Neuroantigen (Myelin-Oligodendrozytenprotein oder Myelin-Basisprotein)-Exposition: Nur B-Zellen von MS-Patienten lösen eine T-Zell-Proliferation aus† 9,10
† T-Zellen wurden 5 Tage mit Memory– oder naiven B-Zellen und Myelin-Oligodendrozytenprotein oder Myelin-Basisprotein kultiviert. Die Proliferation wurde quantifiziert, indem die Anzahl der CD4+ T-Zellen in dem CSFE „low gate“ durch die Gesamtzahl der T-Zellen in dem „live gate“ dividiert wurde.9
Adaptiert von: Ireland SJ, et al. Autoimmunity 2012;45(5):400–14, reproduziert mit Genehmigung von TAYLOR & FRANCIS LTD via Copyright Clearance Center.
Fremdantigen-Exposition (Tetanustoxoid oder Mumpsviren): B-Zellen von gesunden Kontrollpersonen oder MS-Patienten können eine T-Zell Proliferation gleichermaßen auslösen* 9,10
Zytokin-Produktion
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B-Zellen können proinflammatorische Zytokine in größeren relativen Anteilen als protektive Zytokine sezernieren. (11,12)
Bei MS kann die Zytokin-Produktion durch B-Zellen fehlreguliert sein, was zu übermäßigen Immunantworten anderer Immunzellen führt oder die Fähigkeit reduziert, andere Immunantworten zu regulieren.
B-Zellen von MS-Patienten können anormale Zytokin-Antworten auslösen (11)
Bar-Or A, et al. Ann Neurol. 2010;67(4):452–61 with permission from John Wiley & Sons.
Erniedrigte antiinflammatorische Zytokin-Profile bei MS Patienten (11)
Bar-Or A, et al. Ann Neurol. 2010;67(4):452–61 with permission from John Wiley & Sons.
Erhöhte proinflammatorisch Zytokin-Profile bei MS-Patienten (11)
Autoantikörper-Produktion
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B-Zellen können Autoantikörper produzieren, die zu Gewebeschäden und zur Aktivierung von Makrophagen und natürlichen Killerzellen führen können(5,6)
Bei > 95% der MS-Patienten finden sich im Zentralnervensystem (ZNS) erhöhte Konzentrationen von Antikörpern. (13) Oligoklonale Antikörper, die von einer kleinen Anzahl von B-Zellklonen produziert werden, können in der Zerebrospinalflüssigkeit akkumulieren. (13,14)
Der Nachweis oligoklonaler Banden in der Zerebrospinalflüssigkeit unterstützt die Diagnose einer MS (13,15)
Oligoklonale Banden stammen aus B-Zellklonen, welche sich aus jeweils einer Antikörper-produzierenden B-Zelle entwickelt haben. (3,16)
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B-Zellen können meningeale lymphoide follikelartige Strukturen bilden, die mit der Aktivierung von Mikroglia, lokaler Entzündung und neuronalem Verlust im nahegelegenen Kortex verbunden sind. (7,8)
F-SPMS = Follikel-negative sekundär progrediente Multiple Sklerose; F+SPMS = Follikel-positive sekundär progrediente Multiple Sklerose.
Magliozzi R, et al. Brain 2007;130 (pt 4):1089–104 mit Genehmigung von Oxford University Press
Ektopische follikelartige Strukturen sind mit mit einem frühen Beginn der MS-Krankheitsprogression assoziiert (17)
Während der Entwicklung von B-Zellen werden spezifische Moleküle auf der Zelloberfläche, sogenannte “clusters of differentiation” (CD), in verschiedenen Stadien der B-Zell-Reifung exprimiert. (21) Diese Moleküle können eine Rolle bei der B-Zell-Differenzierung, der Signaltransduktion bei der Antigen-Antwort und bei der Regulation der Zytokin-Produktion spielen.
CD20+ B-Zellen sind eine potentielle Zielstruktur zur Behandlung von MS
Forscher untersuchen zurzeit, ob die zielgerichtete Bindung an Oberflächenrezeptoren, die in den unterschiedlichen Stadien der B-Zellreifung exprimiert werden, helfen kann, die spezifischen pathogenen B-Zellen bei MS zu eliminieren.
CD20 ist ein Antigen, das auf der Zelloberfläche von B-Vorläuferzellen bis zum Plasmablasten-Stadium vorkommt, es wird aber nicht auf B-Stamm- und Pro-B-Zellen sowie Plasmazellen exprimiert. (18-20)
CD20 ist ein wichtiges Kennungsmerkmal von B-Zellen (18-21)
Referenzen
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