Sind Antikörper der Schlüssel zur Pandemiebekämpfung? Im Fall des neuartigen Coronavirus werden Antikörpertests von vielen als das Mittel schlechthin angesehen, das für eine Wiedereröffnung der Gesellschaft unabdingbar ist. Doch wie bei jeder neuen Krankheit gibt es hinsichtlich der Immunität und der nächsten Schritte viele Fragezeichen.

Dr. Timothy Tellinghuisen sind Antikörper und ihre Wirkung darauf, wie wir auf Erkrankungen wie COVID-19 reagieren, nicht fremd. Der Leiter der virologischen Forschung bei Roche Pharma Forschung und Frühe Entwicklung erläutert, was das immunologische Gedächtnis ist, wie sich Antikörpertests von anderen Testtypen unterscheiden, was Antikörper gegen COVID-19 bewirken und was seiner Meinung nach unsere Zukunft bringen könnte.

Wir wissen, dass der Körper Antikörper bildet, um Infektionen zu bekämpfen. Aber können sie mehr als das?

Die grundlegende Aufgabe eines Antikörpers besteht darin, fremde Stoffe im und auf dem Körper zu erkennen und sie davon abzuhalten, Schaden anzurichten. Antikörper tun dies auf unterschiedliche Arten, aber das Grundprinzip ist gleich: Sie erkennen die fremden Eindringlinge und tragen zu ihrer Beseitigung bei.

Antikörper werden schon lange erforscht. Wie erklärt sich also das im Kontext von COVID-19 plötzlich aufgekommene Interesse?

Antikörper weisen eine Reihe einzigartiger Eigenschaften auf, die sie zu hervorragenden Arzneimitteln machen. Sie reagieren sehr spezifisch auf ein bestimmtes Ziel und wir haben sie bereits im Körper, was für ihre Sicherheit spricht. Wir wissen viel darüber, wie wir ihre Bildung auslösen, sie herstellen, auf sie testen und aus ihnen Arzneimittel herstellen können.

Im Falle des Auftretens einer neuen Infektionskrankheit, über die wir wenig wissen, kann die Wissenschaft am schnellsten mit einem auf Antikörpern basierenden Ansatz reagieren. Wir können Impfstoffe herstellen, die die Bildung schützender Antikörper auslösen, oder Antikörper in einem Labor herstellen und sie Patienten verabreichen, um Viren zu hemmen. Wir können auch humanes Plasma einer Person, die die virale Infektion überstanden hat, einer erkrankten Person über eine Infusion geben, um ihre Fähigkeit, gegen das Virus anzukämpfen, zu verbessern. So erklärt sich das Interesse bei COVID-19 dadurch, dass Antikörper der schnellste Weg zu einem schützenden und therapeutischen Mittel sind.

Timothy Tellinghuisen, Leiter der virologischen Forschung bei Roche Pharma Forschung und Frühe Entwicklung

Der andere Grund für das Interesse ist die Tatsache, dass Antikörper sich ausgezeichnet zu Diagnosezwecken eignen. Sie können eingesetzt werden, um zu bestimmen, wer mit dem Virus infiziert wurde und wer nicht. Dies kann viele Monate oder sogar Jahre nach Überwinden der Infektion erfolgen. Die als Goldstandard geltenden auf PCR (Polymerase Chain Reaction; zu Deutsch: Polymerase-Kettenreaktion) basierenden diagnostischen Tests spüren genetisches Material des Virus im Körper auf und erlauben lediglich eine Aussage darüber, ob die Person aktuell die Infektion durchmacht.

Antikörpertests können dagegen Aufschluss darüber geben, ob Sie jemals infiziert waren. Allerdings ist es nicht möglich, damit Infektionen früh im klinischen Verlauf der Erkrankung nachzuweisen, da der Körper Zeit benötigt, um Antikörper zu bilden. Bei Viren wie SARS-CoV-2 können sie im Vergleich zum viralen Genmaterial in der Regel erst wesentlich später nachgewiesen werden. Aus diesem Grund sind Tests, die jeweils auf virale RNA (Ribonucleic Acid; zu Deutsch: Ribonukleinsäure) oder auf Antikörper abzielen, anders, aber sie ergänzen sich. Mit den RNA-PCR-Tests kann die aktuelle Infektion nachgewiesen werden, während Antikörpertests eine Aussage darüber erlauben, ob je eine Infektion vorgelegen hat.

In den letzten Jahren hat die Welt mit SARS, MERS und Ebola mehrere Epidemien erlebt. Infolgedessen haben einige Menschen Antikörper gegen diese Viren entwickelt. Doch was ist mit den anderen? Und haben Antikörper ein Gedächtnis, das dem Körper hilft, zukünftige Erkrankungen zu überwinden?

Ja, es gibt Menschen, die SARS, MERS und Ebola durchgemacht und sich davon erholt haben. Diese Menschen tragen Antikörper in sich, die das Virus, mit dem sie infiziert waren, erkennen. Andererseits waren Milliarden anderer Menschen diesen Viren nicht ausgesetzt. Sie sind das, was wir als „immunologisch naiv“ bezeichnen. Sie haben keinen Schutz vor diesen Infektionen, der über die Fähigkeit ihres Immunsystems, Infektionen abzuwehren, hinausgeht. Die Impfung würde einen gewissen Schutz vor Infektionen bieten, indem sie zu einer Antikörperantwort führt und ein „immunologisches Gedächtnis“ für das Virus etabliert.

Das immunologische Gedächtnis entsteht, wenn der Körper eine Infektion durchmacht. Einige der Zellen, die während der Infektion Antikörper produzieren, werden dabei zu spezialisierten Zellen, die man als Gedächtniszellen bezeichnet. Diese Zellen überleben sehr lange und tragen Informationen in sich, die erforderlich sind, um eine zukünftige Infektion mit dem Virus abzuwehren. Kommt es zu einer Infektion, werden diese Zellen wieder aktiv, vermehren sich rasch und produzieren viele schützende Antikörper.

Ein Impfstoff täuscht dem Körper vor, er würde eine virale Infektion durchmachen. Der Körper reagiert mit der Produktion von Antikörpern und Gedächtniszellen. Dies ermöglicht es dem Körper, im Falle einer zukünftigen echten Infektion mit dem Virus, gegen das geimpft wurde, wesentlich schneller zu reagieren.

Antikörper, über die eine Person verfügt, können zumindest manchmal dazu beitragen, in der Zukunft ähnliche Erkrankungen zu bekämpfen. Wie gut dies funktioniert, hängt davon ab, wie sehr sich das neue infizierende Virus und dasjenige, gegen das sich die erzeugten Antikörper richten, ähneln und wie viele mittels Gedächtnisreaktion erzeugte Antikörper das neue Virus erkennen.

Manchmal klappt das und manchmal nicht. Ein tolles Beispiel dafür, wo dies funktioniert, sind Kuhpocken und Pocken. Die Infektion von Menschen mit Kuhpocken führt zu einer mild verlaufenden, nicht lebensbedrohlichen Erkrankung, die von selber ausheilt. Dabei entstehen Antikörper und Gedächtniszellen, die anschließend eine Infektion mit dem verwandten und wesentlich tödlicheren Pockenvirus erkennen und davor schützen können. Dies ist die Grundlage für das erste Impfprogramm der Menschheitsgeschichte. Natürlich gibt es auch andere Fälle, wo das nicht so gut funktioniert.

So bedeutet eine überstandene Infektion mit dem Influenzavirus des Vorjahres nicht, dass man vor dem Influenzavirus des laufenden Jahres geschützt ist. Selbst wenn Sie sich dieses Jahr impfen lassen, kann es unter den zirkulierenden Stämmen eine gewisse Variabilität geben, die dazu führt, dass Sie dennoch an Influenza erkranken, obwohl sie zuvor bereits mehrere Infektionen durchgemacht und Impfungen erhalten haben. Dennoch sollten Sie sich gegen Influenza impfen lassen, da Sie selbst nach mehreren Jahren davon profitieren können. Im Falle von SARS-CoV-2 gibt es zahlreiche Hinweise darauf, dass einige neutralisierende Antikörper, die beim Ausbruch von SARS im Jahr 2003 identifiziert wurden, dazu in der Lage sind, SARS-CoV-2 bei COVID-19-Patienten zu neutralisieren.

Was versteht man unter einem neutralisierenden Antikörper?

Ein neutralisierender Antikörper ist ein Antikörper, der sich auf ganz besondere Weise an ein Viruspartikel bindet und verhindert, dass dieses Viruspartikel eine Zelle effektiv infiziert. Er kann die Fähigkeit des Viruspartikels, sich an ein Zelloberflächenprotein, einen so genannten Rezeptor, zu binden blockieren, und das Virus somit daran hindern, in die Zelle zu gelangen. Er kann zudem die Fähigkeit des Virus, mit der Zellmembran zu fusionieren, blockieren, den Abbau des Viruspartikels beeinträchtigen oder die Infektion auf anderen Wegen stoppen. Entscheidend ist dabei, dass das Virus daran gehindert wird, eine Zelle zu infizieren.

Ist es zu früh, um zu sagen, ob es einen neutralisierenden Antikörper für COVID-19 gibt?

Das Virus wird durch die Antikörperbindung effektiv neutralisiert. Neutralisierende Antikörper stellen nur eine kleine Untergruppe der Antikörper dar, die bei einer Infektion erzeugt werden. Wissenschaftler unternehmen große Anstrengungen, um diese neutralisierenden Antikörper ausfindig zu machen, da sie ein immenses therapeutisches Potential für die Behandlung von Infizierten aufweisen. Dies gilt sicherlich auch im Fall von COVID-19. Schließlich wetteifert man darum, möglichst schnell neue neutralisierende Antikörper zu identifizieren, und versucht, die nach dem SARS-Ausbruch im Jahr 2003 entdeckten Antikörper gegen das neue Virus entsprechend einzusetzen.

Wie sieht es mit schützenden Antikörpern aus und was haben sie mit Impfungen zu tun?

„Schützende Antikörper“ ist ein weiter gefasster Begriff, der typischerweise die durch eine Infektion oder einen Impfstoff ausgelöste Immunantwort beschreibt. Falls diese Behandlung die Entwicklung von Antikörpern, die Infektionen vorbeugen, bewirkt, spricht man von einer schützenden Antikörperantwort. Alle neutralisierenden Antikörper sind definitionsgemäß schützend, jedoch sind nicht alle schützenden Antikörper neutralisierend. Bei COVID-19-Patienten wurden mehrere neutralisierende Antikörper festgestellt. Es gibt sie also. Zurzeit gibt es viele auf diesen Antikörpern basierende Arzneimittelentwicklungsprogramme, da sie einen sehr schnellen Weg zur Entwicklung eines Therapeutikums darstellen.

Welche Vorteile bringen aktuell Antikörpertests?

Antikörpertests erlauben eine Aussage darüber, wer mit dem Virus infiziert gewesen ist. Dies ist wichtig, um zu verstehen, wie sich Infektionen ausbreiten, wie tödlich sie sind, ob präventive Maßnahmen wirken und mit welchen Risiken die Erkrankung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen einhergeht. Falls sich 100 Infizierte ins Krankenhaus begeben und 10 von ihnen sterben, liegt eine Sterberate von 10 Prozent vor. Das klingt sehr schlecht. Falls wir aber einen Antikörpertest machen und herausfinden, dass 100.000 Menschen aus einer bestimmten Bevölkerungsgruppe sich mit dem Virus infiziert haben, aber nur 100 so krank wurden, dass sie ein Krankenhaus aufgesucht haben, und davon wiederum 10 gestorben sind, dann liegt die Gesamtsterberate bei 0,01 Prozent. Aus gesundheitspolitischer Perspektive sind diese Daten äußerst wichtig. Da wir nun weltweit versuchen, das Arbeitsleben zu normalisieren, ist es von zusätzlichem Nutzen zu wissen, ob Menschen bereits eine Infektion durchgemacht oder eine schützende Immunität aufgebaut haben und aus diesem Grund nicht erneut infiziert werden können. Bezüglich COVID-19 ist noch nicht bekannt, ob und in welchem Umfang eine schützende Immunität möglich ist.

Es gibt den Vorschlag, dass diejenigen, die eine Immunität gegen das Virus aufgebaut haben, wieder zur Arbeit kommen können, während die anderen zuhause bleiben. Ist dies in Anbetracht des Ausmaßes dieser Pandemie etwas Unvermeidliches?

Derzeit weiß niemand wirklich, wie die Rückkehr an den Arbeitsplatz aussehen wird, da es auf die Frage nach der Immunität gegen das Virus noch keine präzise Antwort gibt. Es gibt einige Fallberichte von Menschen, die Anzeichen einer erneuten Infektion zeigen. Dies wurde zunächst in Südkorea beobachtet und nun gibt es auch Berichte aus Italien und Frankreich. Aktuell scheint die Anzahl dieser Patienten eher gering zu sein, was dafürspricht, dass die meisten Patienten sich nach einer überstandenen Infektion nicht erneut infizieren. Wir wissen nicht, was bei den Patienten, die erst Anzeichen für eine Genesung zeigen und dann erneut positiv getestet werden, anders ist.

Möglicherweise handelt es sich um einen Fall der Virensuppression (Unterdrückung), auf die ein erneutes Auftreten folgt, oder der Nachbildung in einem anderen Körperteil mit einem erneuten Auftreten in den Atemwegen. Es könnte auch eine tatsächliche Genesung von der ersten Infektion mit einer nachfolgenden zweiten Infektion sein. Ich denke, wir befinden uns an einem noch zu frühen Zeitpunkt im Verlauf dieser Pandemie, um dies beantworten zu können.

Zwischen dem Immunsystem und den Coronaviren besteht eine unglaublich komplexe Wechselwirkung. Diese Viren haben zudem viele Mechanismen entwickelt, die es ihnen ermöglichen, unserem Immunsystem zu entkommen, sodass es nicht ausgeschlossen ist, dass eine Infektion mit SARS-CoV-2 keine schützende Immunität zur Folge hat. Basierend auf der geringen Anzahl dieser ungewöhnlichen „erneut infizierten“ Patienten, scheint es jedoch, als würden die meisten eine schützende Immunität aufbauen. Wir haben auch zahlreiche Hinweise dafür gesehen, dass Infektionen mit dem SARS-Virus bei Tieren zur Entwicklung einer schützenden Immunität führen. Daher hoffe ich, dass dies für die meisten, wenn nicht für alle SARS-CoV-2-Patienten der Fall sein wird.

Ein Rasterelektronenmikroskop-Bild zeigt ein isoliertes SARS-CoV-2 (gelb), das aus der Oberfläche von im Labor kultivierten Zellen (blau/rosa) austritt.
(Quelle: National Institute of Allergy and Infectious Diseases-Rocky Mountain Laboratories, NIH)

Was glauben Sie, was die Zukunft bringen wird?

Ich denke, dass wir bereits eine Zweiklassengesellschaft haben, in der Beschäftigte in systemrelevanten und nicht systemrelevanten Bereichen entweder im Homeoffice arbeiten oder sich an ihre Arbeitsstellen begeben und dabei eine Infektion riskieren. Ich vermute, dass das so weitergehen wird, aber dass mehr und mehr Aufgaben systemrelevant werden, da Dinge hergestellt, gebaut, angepflanzt, gekocht und transportiert werden müssen, und alle Branchen, die für diese Aktivitäten benötigt werden, die Arbeit wieder aufnehmen müssen. Letztendlich werden große Teile der Wirtschaft wieder zum Laufen gebracht.

Ich kann mir keine Welt vorstellen, in der immune Menschen arbeiten, während sich alle anderen zuhause verstecken. Ich denke, dass wir mit persönlicher Schutzausrüstung, Social-Distancing-Protokollen und Handhygiene in naher Zukunft die Arbeit wieder aufnehmen können. Es kommt vor allem darauf an, neue Infektionen sorgfältig zu kontrollieren, bei der Rückkehr an den Arbeitsplatz wachsam zu sein und den Zeitrahmen, in dem dies geschieht, durch die Wissenschaft festlegen zu lassen.

Im Hinblick auf unsere Zukunft sehe ich folglich, dass wir ziemlich bald „zur Normalität zurückkehren“ werden. Ich denke, wir haben bei der Begrenzung der Ausbreitung des Virus recht gute Arbeit geleistet. Die Virusinfektionen klingen ab, was bei dieser Art von RNA-Viren zu erwarten ist. Zudem wurde nicht beobachtet, dass es langfristige Infektionen oder Träger gibt. Sollte es uns gelingen, an einen Punkt zu gelangen, an dem nur noch sehr wenige Menschen eine aktive Infektion durchmachen, und ihren Kontakt mit den Nichtinfizierten einschränken, wird das Virus kein produktives Reservoir in der menschlichen Bevölkerung mehr aufrechterhalten können.

Kurzum, es würde zum Stillstand kommen. Keine neuen Infektionen bedeutet, dass es vorbei ist, wie bei SARS, und wir zur Normalität zurückkehren können. Unsere Bestrebungen zielen alle darauf ab, dies zu beschleunigen, indem wir die Infektionen und die Ausbreitung des Virus begrenzen.

Was bedeuten diese häufigen Epidemien für Sie als Virologen?

Ich denke, sie sagen uns, dass wir die Biosphäre gravierend verändern. Mit dem Vordringen des Menschen in neue geographische Gebiete und dem verstärkten Kontakt mit Tierarten, denen wir früher nur sporadisch begegneten, steigt die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten zoonotischer Infektionen. Hinzu kommt unser Einfluss auf das globale Klima. Beides erhöht das Potential für die geographische Ausbreitung vieler krankheitsübertragender Insekten, was für uns alle die Gefahr neuer Infektionen birgt. Während wir die Welt um uns herum verändern, kommen wir mit vielen neuen Infektionserregern in Kontakt, was in einigen Fällen, zum Beispiel bei Ebola oder bei SARS-CoV-2, katastrophale Auswirkungen haben kann.

Ich glaube, dass die größte Auswirkung des Virus nicht die Infektions- oder Sterbezahlen betreffen wird. Sie wird viel mehr darin bestehen, was wir durch das Virus über unsere Gesellschaft, Politiker, Medien, Wirtschaft, Arbeitgeber und uns selber gelernt haben. Ich weiß, dass ich die Welt nun auf eine sehr andere Art und Weise sehe als noch vor einigen Monaten, und ich vermute, dass ich damit nicht allein bin. Wir hatten unglaubliches Glück, denn die Sterberate dieses Virus scheint gering zu sein. Jedoch sind – selbst unter diesen günstigen Umständen – viele Menschen aufgrund von falschen Entscheidungen, schlechter Planung, schlechter Kommunikation und langsamen Reaktionen gestorben. Das müssen wird in der Zukunft besser machen.

Dr. Timothy Tellinghuisen ist Leiter der virologischen Forschung bei Roche Pharma Forschung und Frühe Entwicklung in Basel. Als ausgebildeter Biochemiker blickt Timothy auf über 27 Jahre Erfahrung in Wissenschaft und Industrie und ist maßgeblich dafür verantwortlich, die frühen Etappen der virologischen Forschung bei Roche in Basel (Schweiz) voranzubringen.

Timothy Tellinghuisen, Leiter der virologischen Forschung bei Roche Pharma Forschung und Frühe Entwicklung

Erfahren Sie mehr über den Schwerpunkt der Forschungsprogramme von Roche Pharma Forschung und Frühe Entwicklung:

Wir haben aktive Programme hinsichtlich des Hepatitis-B-Virus und mehrerer Atemwegsviren, einschließlich Coronaviren. Wir untersuchen, wie SARS-CoV-2 mit den Wirtszellen interagiert, und identifizieren neue Zielmoleküle, die wir zukünftig als Angriffspunkte für Arzneimittel gegen das weitreichendere Problem der neu auftretenden Coronaviren einsetzen können.

Wir suchen mit Roche Partnering zudem sehr aktiv nach Branchen- und Kooperationspartnern für Arzneimittel und Antikörper sowohl zur Behandlung von SARS-CoV-2 als auch im Hinblick auf zukünftige neu auftretende Virusinfektionen. Unsere Vision besteht in der Entwicklung antiviraler Medikamente mit Breitbandwirkung, mit denen viele unterschiedliche Viren behandelt werden können, damit uns bei zukünftigen Pandemien eine Therapie zur Verfügung steht.

Beitrag vom 28. April 2020